108 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 55 題

Malignant sinonasal tumor 是一類罕見的惡性腫瘤，年發生率約 0.5–1.0/100,000，佔所有頭頸部惡性腫瘤的 3–5%，男性發生率約為女性的 1.8–2.7 倍，好發年齡為 60–70 歲。 以下依據文獻整理常見的患者族群及危險因子： [1-3]

一、職業暴露（Occupational Exposure）— 最重要的危險因子

職業暴露是 sinonasal cancer 最具特徵性的病因，在部分國家已被正式認定為職業病（occupational disease）。 [4]

• 木屑（Wood dust）：為最強的危險因子，尤其與 adenocarcinoma（腺癌） 的關聯最為密切。統合分析顯示，木屑暴露者罹患 sinonasal adenocarcinoma 的風險比高達 29.4 倍（pooled RR = 29.43, 95% CI: 16.46–52.61）。 北歐國家的大型研究亦顯示，男性木工（woodworkers）的 sinonasal adenocarcinoma SIR 為 5.50。 [5-6]

• 皮革粉塵（Leather dust）：同樣與 adenocarcinoma 高度相關，pooled RR 達 35.26（95% CI: 20.62–60.28）。 製鞋業（shoe and leather workers）為高風險職業。 [5-7]

• 甲醛（Formaldehyde）：與 adenocarcinoma 及 squamous cell carcinoma（鱗狀細胞癌）均有關，高暴露者 OR 為 3.0–6.2。 [8]

• 鎳及鉻化合物（Nickel and chromium compounds）：與 squamous cell carcinoma 相關，pooled RR 達 18.0。 [5][9]

• 紡織粉塵（Textile dust）：女性暴露者風險增加，OR 約 2.0–2.5。 [8][10]

• 焊接煙霧（Welding fumes）：與 squamous cell carcinoma 風險增加有關（OR = 3.7）。 [9]

• 其他：石棉（asbestos）、砷（arsenic）、有機溶劑（organic solvents）、苯（benzene，RR = 3.72 for nose & sinuses cancer）等亦被報導與風險增加有關。 [9][11-12]

二、吸菸（Smoking）

吸菸者罹患 sinonasal cancer 的風險約為非吸菸者的 2–3 倍，主要與 squamous cell carcinoma 相關。 吸菸也是 inverted papilloma（反轉性乳突瘤）惡性轉化的危險因子。 [10][13-14]

三、人類乳突病毒感染（Human Papillomavirus, HPV）

高風險型 HPV 感染與 sinonasal squamous cell carcinoma 有關，HPV 相關的 SNSCC 傾向發生於 nasal cavity 及 ethmoid sinus，且預後較 HPV 陰性者佳。近年 HPV 相關 SNSCC 的比例有上升趨勢。 HPV 也是 inverted papilloma 惡性轉化的危險因子之一。 [14-15]

四、癌前病變（Premalignant Lesion）

Inverted papilloma（Schneiderian papilloma，反轉性乳突瘤） 為已知的癌前病變，其惡性轉化率約 7–11%，可轉變為 squamous cell carcinoma。 [11][16]

五、性別與種族差異

• 男性明顯多於女性，主要反映職業暴露的差異。義大利資料顯示男性中最常見的組織型態為 intestinal-type adenocarcinoma（33%），女性則以 squamous cell carcinoma 為主（49%）。 [2]

• 白種人（White） 在 HPV 相關 SNSCC 中佔較高比例（87.4%）。 [15]

• 亞洲人群中，sinonasal 區域的 extranodal NK/T-cell lymphoma 有明顯的地理好發傾向。

六、其他因素

慢性鼻竇炎（chronic sinusitis）、鼻息肉（nasal polyps）病史亦被報導與風險增加有關（nasal polyps RR = 8.3）。 [10]

Would you like me to further explore the specific treatment approaches for different histological subtypes of sinonasal malignancies, such as the role of endoscopic surgery versus open craniofacial resection?

Sinonasal tumor 的全身性治療（systemic therapy）依據組織型態（histology）不同而有所差異。以下根據 NCCN Head and Neck Cancer Guidelines 及相關文獻，依治療情境分類說明常用藥物及其副作用。

一、化學治療（Chemotherapy）藥物

1. Cisplatin（順鉑）— 最核心的藥物

Cisplatin 是 sinonasal cancer 治療中最重要的基石藥物，可用於同步化放療（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）、引導化療（induction chemotherapy）及術後輔助治療。NCCN 指引將 high-dose cisplatin 同步放療列為 preferred（category 1） 方案。 [1]

常見副作用包括：腎毒性（nephrotoxicity） 為劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity），發生率 28–37%；耳毒性（ototoxicity） 表現為耳鳴（tinnitus）及高頻聽力喪失，發生率達 31%；嚴重噁心嘔吐（nausea/vomiting）幾乎見於所有患者；骨髓抑制（myelosuppression）；以及周邊感覺神經病變（peripheral sensory neuropathy）。 每週低劑量 cisplatin（40 mg/m²）相較於每三週高劑量（100 mg/m²）可顯著降低聽力損失的發生率（19% vs 42%），且不影響存活率。 [2-5]

2. TPF 方案：Cisplatin/Docetaxel/5-Fluorouracil（5-FU）

此為 NCCN 指引中引導化療的 preferred（category 1） 方案，用於局部晚期（locally advanced）sinonasal SCC。 在 phase II 試驗中，整體反應率（ORR）達 82%，2 年 OS 為 69.4%。 常見 ≥ Grade 3 副作用包括：嗜中性球低下（neutropenia, 39%）、白血球低下（leukopenia, 39%）、血小板低下（thrombocytopenia, 17%）、口腔黏膜炎（stomatitis）、腹瀉（diarrhea）、噁心嘔吐、及脫髮（alopecia）。 [1][6-8]

3. Carboplatin/Etoposide 或 Cisplatin/Etoposide

此方案專用於特殊組織型態：small cell carcinoma、SNEC（sinonasal neuroendocrine carcinoma）、high-grade olfactory esthesioneuroblastoma、SNUC with neuroendocrine features。 常見 ≥ Grade 3 副作用為貧血（anemia, 13.6%）、嗜中性球低下（neutropenia, 27.1%）及低血鈉（hyponatremia, 45.8%）。長期毒性包括代謝症候群（metabolic syndrome, 42.4%）、高血糖（hyperglycemia, 39%）及鼻出血（nasal bleeding, 33.9%）。 [1][9]

4. Cyclophosphamide/Doxorubicin/Vincristine（CAV）

亦用於上述神經內分泌分化的 sinonasal cancer，作為引導化療後接放療的選項。 主要副作用為骨髓抑制、心臟毒性（doxorubicin 累積劑量相關之 cardiotoxicity）、周邊神經病變（vincristine 相關）、噁心嘔吐及脫髮。 [1]

二、免疫治療（Immunotherapy）

5. Pembrolizumab（anti-PD-1 抗體）

用於復發/轉移性（recurrent/metastatic）sinonasal cancer 的第一線及後續治療。NCCN 將 cisplatin 或 carboplatin/5-FU + pembrolizumab 列為 preferred first-line（category 1） 方案；PD-L1 CPS ≥1 者可單用 pembrolizumab（category 1）。 常見免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）包括： [1]甲狀腺功能低下（hypothyroidism） 最常見（約

Sinonasal tumor 的全身性治療（systemic therapy）依據組織型態（histology）不同而有所差異。以下根據 NCCN Head and Neck Cancer Guidelines 及相關文獻，依治療情境分類說明常用藥物及其副作用。

一、化學治療（Chemotherapy）藥物

1. Cisplatin（順鉑）— 最核心的藥物

Cisplatin 是 sinonasal cancer 治療中最重要的基石藥物，可用於同步化放療（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）、引導化療（induction chemotherapy）及術後輔助治療。NCCN 指引將 high-dose cisplatin 同步放療列為 preferred（category 1） 方案。 [1]

常見副作用包括：腎毒性（nephrotoxicity） 為劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity），發生率 28–37%；耳毒性（ototoxicity） 表現為耳鳴（tinnitus）及高頻聽力喪失，發生率達 31%；嚴重噁心嘔吐（nausea/vomiting）幾乎見於所有患者；骨髓抑制（myelosuppression）；以及周邊感覺神經病變（peripheral sensory neuropathy）。 每週低劑量 cisplatin（40 mg/m²）相較於每三週高劑量（100 mg/m²）可顯著降低聽力損失的發生率（19% vs 42%），且不影響存活率。 [2-5]

2. TPF 方案：Cisplatin/Docetaxel/5-Fluorouracil（5-FU）

此為 NCCN 指引中引導化療的 preferred（category 1） 方案，用於局部晚期（locally advanced）sinonasal SCC。 在 phase II 試驗中，整體反應率（ORR）達 82%，2 年 OS 為 69.4%。 常見 ≥ Grade 3 副作用包括：嗜中性球低下（neutropenia, 39%）、白血球低下（leukopenia, 39%）、血小板低下（thrombocytopenia, 17%）、口腔黏膜炎（stomatitis）、腹瀉（diarrhea）、噁心嘔吐、及脫髮（alopecia）。 [1][6-8]

3. Carboplatin/Etoposide 或 Cisplatin/Etoposide

此方案專用於特殊組織型態：small cell carcinoma、SNEC（sinonasal neuroendocrine carcinoma）、high-grade olfactory esthesioneuroblastoma、SNUC with neuroendocrine features。 常見 ≥ Grade 3 副作用為貧血（anemia, 13.6%）、嗜中性球低下（neutropenia, 27.1%）及低血鈉（hyponatremia, 45.8%）。長期毒性包括代謝症候群（metabolic syndrome, 42.4%）、高血糖（hyperglycemia, 39%）及鼻出血（nasal bleeding, 33.9%）。 [1][9]

4. Cyclophosphamide/Doxorubicin/Vincristine（CAV）

亦用於上述神經內分泌分化的 sinonasal cancer，作為引導化療後接放療的選項。 主要副作用為骨髓抑制、心臟毒性（doxorubicin 累積劑量相關之 cardiotoxicity）、周邊神經病變（vincristine 相關）、噁心嘔吐及脫髮。 [1]

二、免疫治療（Immunotherapy）

5. Pembrolizumab（anti-PD-1 抗體）

用於復發/轉移性（recurrent/metastatic）sinonasal cancer 的第一線及後續治療。NCCN 將 cisplatin 或 carboplatin/5-FU + pembrolizumab 列為 preferred first-line（category 1） 方案；PD-L1 CPS ≥1 者可單用 pembrolizumab（category 1）。 常見免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）包括： [1]甲狀腺功能低下（hypothyroidism） 最常見（約 25%）、疲倦（fatigue）、皮疹（rash）、肺炎（pneumonitis，約 1–2% 為 ≥ Grade 3）、肝炎（hepatitis）及結腸炎（colitis）。90 天整體 irAE 發生率約 41.2%，嚴重 irAE 約 2.7%。 [10-13]

6. Nivolumab（anti-PD-1 抗體）

用於鉑類治療後疾病進展的後續治療（category 1）。 在 CheckMate 141 試驗中，nivolumab 的 ≥ Grade 3 治療相關不良事件發生率僅 [1] 13.1%，顯著低於標準化療的 35.1%。 irAE 類型與 pembrolizumab 類似，包括甲狀腺功能異常、皮膚反應、肺炎等。 [12]

三、標靶治療（Targeted Therapy）

7. Cetuximab（anti-EGFR 單株抗體）

可用於 cisplatin 不耐受者的同步放療替代方案，或復發/轉移性疾病的合併化療。 特徵性副作用為 [1] 痤瘡樣皮疹（acneiform rash）、輸注反應（infusion reaction）、低鎂血症（hypomagnesemia）及低鉀血症（hypokalemia）。 [13-14]

四、Sinonasal mucosal melanoma（鼻竇黏膜黑色素瘤）特殊用藥

NCCN 指引建議輔助治療可考慮 nivolumab（category 2B） 或 cisplatin/temozolomide（category 2B）。 系統性回顧顯示，ICI 輔助治療的 5 年 OS 約 42.6%，正向反應率約 40.2%。 [1][15]

以下為 NCCN 指引中 sinonasal cancer 全身性治療方案的總覽：

Would you like me to elaborate on the specific management strategies for cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity, including preventive measures and monitoring protocols?