106 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 8 題

常見耳蝸疾病對內外毛細胞功能的影響

以下整理常見耳蝸疾病對內毛細胞 (inner hair cells, IHCs) 和外毛細胞 (outer hair cells, OHCs) 的影響模式：

1. 噪音性聽力損失 (Noise-Induced Hearing Loss, NIHL)

外毛細胞

常見耳蝸疾病對內外毛細胞功能的影響

以下整理常見耳蝸疾病對內毛細胞 (inner hair cells, IHCs) 和外毛細胞 (outer hair cells, OHCs) 的影響模式：

1. 噪音性聽力損失 (Noise-Induced Hearing Loss, NIHL)

外毛細胞是噪音損傷的首要和最主要受損目標，特別是耳蝸基底轉 (basal turn) 的高頻區域外毛細胞最先受損。噪音通過直接機械壓力和活化氧化壓力 (reactive oxygen species, ROS)、鈣超載等分子途徑造成毛細胞損傷。外毛細胞損失可能非常嚴重，特別是在最高頻率區域。 [1-3]

內毛細胞損失相對較少，主要見於高頻區域，且不受噪音暴露史影響。然而，即使在外毛細胞和內毛細胞保存的情況下，噪音也會造成 [4]耳蝸突觸病變 (cochlear synaptopathy)，即毛細胞與聽神經纖維之間的突觸丟失，這種損傷可能在聽力閾值正常時就已存在。 [3][5]

2. 老年性聽力損失 (Age-Related Hearing Loss, Presbycusis)

外毛細胞呈現從基底到頂端的進行性丟失，高頻區域（≥2 kHz）的損失尤其嚴重。研究顯示，人類老化耳蝸的外毛細胞損失比任何動物模型都更嚴重，提示慢性噪音暴露的累積效應。 [4][6-7]

內毛細胞則呈現從頂端到基底的丟失模式，在70歲後導致高頻聽力損失。人類屍檢研究顯示，聽力損失程度主要由毛細胞損失決定，而非過去認為的血管紋 (stria vascularis) 退化。老化過程中，毛細胞的立體纖毛 (stereocilia) 丟失、細胞體萎縮，以及外毛細胞機械特性下降。 [7-9]

3. 耳毒性藥物 (Ototoxic Drugs)

氨基糖苷類抗生素 (Aminoglycosides)：

• 外毛細胞是主要受損目標，從耳蝸基底轉開始，呈現基底到頂端的損傷梯度 [10-11]

• 約20%接受氨基糖苷治療的患者會發生聽力損失，囊性纖維化患者高達56% [2]

• 藥物通過產生 ROS、活化細胞凋亡途徑 (apoptosis) 和壞死性凋亡 (necroptosis) 導致毛細胞死亡 [12-13]

順鉑 (Cisplatin)：

• 同樣主要損傷外毛細胞，從基底轉開始 [10][14]

• 約60-65%接受順鉑治療的成人癌症患者會發生臨床顯著聽力損失 [2]

• 兒童比成人更易受影響 [2]

• 除毛細胞外，也會損傷血管紋和螺旋神經節 (spiral ganglion) [14-15]

• 損傷機制包括 DNA 損傷、氧化壓力、粒線體功能障礙、內質網壓力，以及多種程序性細胞死亡途徑 [14-15]

兩類藥物的共同特點是外毛細胞比內毛細胞更易受損，且損傷通常是不可逆的。 [11][13][16]

4. 梅尼爾氏病 (Meniere's Disease)

梅尼爾氏病的病理特徵是內淋巴積水 (endolymphatic hydrops)，導致 Reissner 膜破裂，富含鉀離子的內淋巴液流入外淋巴，造成毛細胞和聽神經纖維異常去極化。 [17]

組織病理學發現包括：

• 神經上皮損傷伴毛細胞丟失（內外毛細胞均受影響） [18]

• 基底膜增厚 [18]

• 血管周圍微血管損傷 [18]

• 疾病進展時，內淋巴在耳蝸中積聚，導致永久性而非波動性聽力損失 [17]

5. 突發性感音神經性聽力損失 (Sudden Sensorineural Hearing Loss, SSNHL)

顳骨病理研究顯示，未恢復的突發性聽損患者主要病變為：

• 內外毛細胞及支持細胞丟失（13/15耳） [19-20]

• 蓋膜 (tectorial membrane)、支持細胞和血管紋丟失（1耳） [20]

• 僅耳蝸神經元丟失（1耳） [20]

• 基底轉的血管紋和螺旋韌帶面積顯著減少 [19]

病因機制可能涉及耳蝸內核因子-κB (NF-κB) 相關的細胞壓力途徑病理性活化。 [20]

關鍵要點：

1. 大多數耳蝸疾病中，外毛細胞比內毛細胞更易受損

2. 損傷常從耳蝸基底轉（高頻區）開始

3. 氧化壓力和程序性細胞死亡是共同的損傷機制

4. 哺乳動物毛細胞無法再生，損傷通常是永久性的

您想要我進一步說明某種特定疾病的治療或預防策略嗎？

常用藥物對內外毛細胞副作用的具體表現

以下詳細討論臨床常用耳毒性藥物對內外毛細胞的具體損傷機制和表現：

1. 氨基糖苷類抗生素 (Aminoglycosides)

外毛細胞的損傷表現：

• 優先受損目標：外毛細胞是氨基糖苷類藥物的首要攻擊目標，特別是耳蝸基底轉的高頻區域外毛細胞 [1-2]

• 快速代謝抑制：慶大黴素 (gentamicin) 在1小時內即可快速抑制高頻外毛細胞的粒線體代謝，表現為 NADH 螢光和琥珀酸脫氫酶活性下降 [1]

• 代謝偏向性：高頻基底轉外毛細胞具有代謝偏向性，對微環境變化（包括慶大黴素和高葡萄糖暴露）反應迅速，這種代謝特性可能使其在創傷挑戰時優先產生細胞損傷性活性氧 (ROS) [1]

損傷的分子機制：

• 進入途徑：氨基糖苷類通過機械轉導通道 (mechanotransducer channel) 進入毛細胞 [3]

• 粒線體損傷：藥物自由進入毛細胞後，產生 ROS 損傷粒線體，導致細胞死亡 [2]

• 蛋白質合成抑制：氨基糖苷類抑制毛細胞的蛋白質合成，活化類似核糖體毒性壓力反應 (ribotoxic stress response) 的訊號途徑，包括 c-Jun N-terminal kinase (JNK) 途徑，促進毛細胞退化 [4]

• 多重訊號途徑：包括 HIF-1、PI3K-Akt、FoxO 訊號途徑的干擾，以及自噬過程的失調 [5]

• 細胞死亡模式：主要通過凋亡 (apoptosis) 和壞死性凋亡 (necroptosis) 導致毛細胞死亡 [6-7]

臨床表現：

• 約 20% 接受氨基糖苷治療的患者會發生聽力損失，囊性纖維化患者高達 56% [8]

• 損傷通常是不可逆的 [7][9]

2. 順鉑 (Cisplatin)

外毛細胞的損傷表現：

• 主要受損目標：外毛細胞是順鉑的主要損傷目標，從耳蝸基底轉開始 [10-11]

• 累積性損傷：順鉑容易在耳蝸中無限期累積，由於耳蝸解剖上孤立且作為封閉系統運作，順鉑累積無法及時排出，導致 ROS 超載和抗氧化系統受損 [12]

損傷的分子機制：

• 轉運途徑：COX17 (cytochrome c oxidase copper chaperone 17) 將順鉑轉運至粒線體 [13]

• 粒線體功能障礙：順鉑與 Myosin IIA 結合後，促進 F-actin 和 p-DRP1 表達，抑制 Mfn1、Mfn2 和 OPA1 表達，導致粒線體分裂增加、粒線體 ROS 釋放 [13]

• DNA 損傷：順鉑整合進入 DNA，導致蛋白質和酶合成效率低下和功能失調 [14]

• 發炎反應：FPR2 (formyl peptide receptor 2)