106 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 56 題

Parathyroid carcinoma (副甲狀腺癌) 的誤診主要發生在以下幾類患者群體中，核心原因在於其臨床、生化及病理特徵與良性疾病高度重疊。

1. 被當作良性 parathyroid adenoma（副甲狀腺腺瘤）的患者 — 最常見的誤診方向

由於 parathyroid carcinoma 僅佔所有 primary hyperparathyroidism（原發性副甲狀腺功能亢進）的 0.5%–1%，絕大多數外科醫師在術前預設為良性腺瘤，導致僅行簡單的 parathyroidectomy（副甲狀腺切除）而非 en bloc resection（整塊切除），術後才在永久病理切片中發現惡性。文獻指出，診斷常在術後才確立，因為術前難以區分良性與惡性。一項義大利多中心研究顯示， [1-2]23.5% 的 parathyroid carcinoma 初次手術切除不完全，推測與術前未懷疑惡性有關。 [3]

2. Atypical parathyroid adenoma / atypical parathyroid tumor（非典型副甲狀腺腺瘤/腫瘤）患者

這是最具挑戰性的鑑別診斷群體。Atypical parathyroid tumor（WHO 2022 分類）與 parathyroid carcinoma 在臨床表現（PTH 及 calcium 均可顯著升高）、組織學特徵（fibrous bands、trabecular growth、mitotic activity）上有大量重疊，唯一的區別在於是否存在 vascular invasion（血管侵犯）或 invasion into adjacent structures（鄰近組織侵犯）。一項大型轉診中心研究中，3,643 例手術患者中有 52 例為 aggressive parathyroid tumors，其中 parathyroid carcinoma 與 atypical adenoma 在 parafibromin 表達缺失方面 [4-5]無顯著差異。 [5]

3. Secondary / tertiary hyperparathyroidism（繼發性/三發性副甲狀腺功能亢進）患者，尤其是慢性腎衰竭（chronic renal failure）患者

這類患者接受 subtotal 或 total parathyroidectomy 後，切除的副甲狀腺組織常出現 fibrous bands（纖維帶）、fibrous capsule（纖維包膜）、invasive/pseudoinvasive growth pattern（侵犯性/假侵犯性生長模式）等模擬惡性的非典型特徵。一項研究顯示，外部會診病例中高達 34% 出現 invasive/pseudoinvasive growth pattern，但長期追蹤均無復發或轉移。因此，這類患者存在被過度診斷（overdiagnosis）為 parathyroid carcinoma 的風險。 [6]

4. 曾接受過 biopsy（切片）、ethanol injection（酒精注射）或其他術前操作的患者

先前的介入操作可造成 fibrosis（纖維化）、crush artifacts（擠壓偽影）、tissue distortion（組織變形），這些改變在病理切片上可模擬 vascular invasion 或 capsular invasion，導致假陽性的惡性診斷。 [4]

5. 表現為「超高分泌」（exceedingly hyper-secreting）的良性腺瘤患者

少數 parathyroid adenoma 可出現 PTH 極度升高（如 > 755–3,547 pg/mL），臨床表現酷似 carcinoma（嚴重 hypercalcemia、bone disease），但最終病理證實為良性。這類患者容易在術前被過度懷疑為惡性而接受不必要的擴大手術。 [7]

6. Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome（HPT-JT，副甲狀腺功能亢進-頜骨腫瘤症候群）及其他遺傳性症候群患者

攜帶 CDC73（HRPT2）基因突變的患者有較高的 parathyroid carcinoma 風險，但由於這些症候群罕見，臨床醫師可能未進行基因篩檢，導致延遲診斷。 [8-9]

總結

誤診的兩個方向截然不同：一是漏診（underdiagnosis），即真正的 carcinoma 被當作良性 adenoma 處理，導致手術範圍不足；二是過度診斷（overdiagnosis），即良性但具有非典型特徵的腫瘤（atypical adenoma、secondary/tertiary hyperparathyroidism 的增生組織）被誤判為惡性。兩者均可對患者造成不良後果。 [1][4]

Would you like

Parathyroid carcinoma 常用藥物主要用於控制 hypercalcemia（高血鈣）及少數情況下的全身性抗腫瘤治療。以下依藥物類別整理其副作用：

一、Cinacalcet（Sensipar，擬鈣劑 / Calcimimetic）— 最核心的藥物

Cinacalcet 是 FDA 核准用於 parathyroid carcinoma 相關 hypercalcemia 的唯一 calcimimetic。其最常見的副作用為胃腸道症狀，包括 nausea（噁心，29%）、vomiting（嘔吐，26%）、diarrhea（腹瀉）、dyspepsia（消化不良）及 decreased appetite（食慾下降）。 這些 GI 副作用常隨劑量增加而加重， [1]可能限制劑量調升至有效劑量。 [2]

更嚴重的副作用包括：

• Hypocalcemia（低血鈣）：可導致 paresthesias（感覺異常）、muscle spasms（肌肉痙攣）、tetany（手足搐搦）、seizures（癲癇發作，1.4%）、QT interval prolongation（QT 間期延長）及 ventricular arrhythmia（心室心律不整） [1]

• Hypotension（低血壓）、worsening heart failure（心衰惡化）、arrhythmias（心律不整）— 上市後監測報告 [1]

• Upper GI bleeding（上消化道出血）— 有風險因子的患者需特別注意 [1]

• Adynamic bone disease（無動力性骨病）— 當 iPTH 被過度抑制時 [1]

二、Zoledronic acid（Zometa，雙磷酸鹽 / Bisphosphonate）

用於控制 hypercalcemia of malignancy，其主要副作用包括：

• Renal toxicity（腎毒性）：renal tubular necrosis（腎小管壞死）、acute renal failure（急性腎衰竭），尤其在 GFR < 30–35 mL/min 或脫水狀態下風險顯著增加 [3]

• Osteonecrosis of the jaw（ONJ，顎骨壞死）：與用藥時間、合併化療/類固醇使用及侵入性牙科手術相關 [3]

• Acute-phase response（急性期反應）：fever（發燒）、myalgia（肌痛）、headache（頭痛），約 30% 患者 [4-5]

• Hypocalcemia（低血鈣）、atypical femoral fractures（非典型股骨骨折，罕見） [3]

三、Denosumab（Xgeva，RANKL 抑制劑）

用於 bisphosphonate 治療無效的頑固性 hypercalcemia，其副作用包括：

• Hypocalcemia（低血鈣）：發生率高於 bisphosphonates（9.9% vs 5.8%），尤其在 vitamin D deficiency 或 GFR < 30 mL/min 的患者中風險更高 [6]

• ONJ（顎骨壞死）及 atypical femoral fractures — 罕見但需注意 [4]

• Rebound

Parathyroid carcinoma 常用藥物主要用於控制 hypercalcemia（高血鈣）及少數情況下的全身性抗腫瘤治療。以下依藥物類別整理其副作用：

一、Cinacalcet（Sensipar，擬鈣劑 / Calcimimetic）— 最核心的藥物

Cinacalcet 是 FDA 核准用於 parathyroid carcinoma 相關 hypercalcemia 的唯一 calcimimetic。其最常見的副作用為胃腸道症狀，包括 nausea（噁心，29%）、vomiting（嘔吐，26%）、diarrhea（腹瀉）、dyspepsia（消化不良）及 decreased appetite（食慾下降）。 這些 GI 副作用常隨劑量增加而加重， [1]可能限制劑量調升至有效劑量。 [2]

更嚴重的副作用包括：

• Hypocalcemia（低血鈣）：可導致 paresthesias（感覺異常）、muscle spasms（肌肉痙攣）、tetany（手足搐搦）、seizures（癲癇發作，1.4%）、QT interval prolongation（QT 間期延長）及 ventricular arrhythmia（心室心律不整） [1]

• Hypotension（低血壓）、worsening heart failure（心衰惡化）、arrhythmias（心律不整）— 上市後監測報告 [1]

• Upper GI bleeding（上消化道出血）— 有風險因子的患者需特別注意 [1]

• Adynamic bone disease（無動力性骨病）— 當 iPTH 被過度抑制時 [1]

二、Zoledronic acid（Zometa，雙磷酸鹽 / Bisphosphonate）

用於控制 hypercalcemia of malignancy，其主要副作用包括：

• Renal toxicity（腎毒性）：renal tubular necrosis（腎小管壞死）、acute renal failure（急性腎衰竭），尤其在 GFR < 30–35 mL/min 或脫水狀態下風險顯著增加 [3]

• Osteonecrosis of the jaw（ONJ，顎骨壞死）：與用藥時間、合併化療/類固醇使用及侵入性牙科手術相關 [3]

• Acute-phase response（急性期反應）：fever（發燒）、myalgia（肌痛）、headache（頭痛），約 30% 患者 [4-5]

• Hypocalcemia（低血鈣）、atypical femoral fractures（非典型股骨骨折，罕見） [3]

三、Denosumab（Xgeva，RANKL 抑制劑）

用於 bisphosphonate 治療無效的頑固性 hypercalcemia，其副作用包括：

• Hypocalcemia（低血鈣）：發生率高於 bisphosphonates（9.9% vs 5.8%），尤其在 vitamin D deficiency 或 GFR < 30 mL/min 的患者中風險更高 [6]

• ONJ（顎骨壞死）及 atypical femoral fractures — 罕見但需注意 [4]

• Rebound osteoclastogenesis（反彈性蝕骨細胞活化）：停藥後若未銜接其他治療（如 bisphosphonate），可能出現 hypercalcemia 反彈及椎體骨折風險增加 [4-5]

• 優點：不經腎臟清除，因此在腎功能不全患者中腎毒性風險低於 bisphosphonates [6]

四、新興全身性治療藥物（用於不可切除/轉移性疾病）

• Surufatinib（tyrosine kinase inhibitor，TKI）：個案報告顯示對晚期 parathyroid carcinoma 有效。主要副作用為 hypertension（高血壓，≥ Grade 3 達 36–39%）、proteinuria（蛋白尿，≥ Grade 3 達 15–19%）、hypoproteinemia（低蛋白血症）、bone marrow suppression（骨髓抑制）及肝功能異常（AST/ALT 升高） [7-9]

• Temozolomide 及 dacarbazine (DTIC)：傳統化療藥物，僅有個案報告級別的證據，常見副作用包括 nausea、vomiting、myelosuppression（骨髓抑制） [10-11]

• Immune checkpoint inhibitors（ICIs，如 pembrolizumab）：極少數個案報告，副作用為免疫相關不良反應（immune-related adverse events） [11]

總結

Endocrine Society 指南指出，在輕度 hypercalcemia 時建議先用 cinacalcet，但中重度時應優先使用 IV bisphosphonate 或 denosumab，因為後者起效更快且耐受性通常優於 cinacalcet（尤其在高劑量時 GI 副作用顯著）。 臨床上需根據腎功能、骨骼狀態及 hypercalcemia 嚴重程度個別化選擇藥物。 [2]

Would you like me to compare the efficacy and optimal sequencing of cinacalcet, bisphosphonates, and denosumab in managing refractory hypercalcemia from parathyroid carcinoma?