106 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 13 題

最常接受內視鏡雷射手術（transoral laser microsurgery, TLM / TOLMS）治療喉癌的患者群體，主要為早期聲門癌（early-stage glottic carcinoma, Tis–T2, N0）患者，其次為早期聲門上癌（supraglottic carcinoma）患者。以下依據分期、亞部位及患者特徵分述：

一、依腫瘤分期（T stage）

• Tis（原位癌, carcinoma in situ）及 T1 聲門癌：為 TLM 最核心的適應症。NCCN 指引將內視鏡切除（endoscopic resection）列為原位癌的首選治療（preferred）。 一項涵蓋 1,188 例 Tis–T2 聲門癌的大型回顧性研究顯示，10 年及 20 年疾病特異存活率（disease-specific survival, DSS）分別高達 97.6% 及 96.3%，喉保留率（organ preservation）達 94.7% 及 93%。 系統性回顧亦確認 TLM 為 T1 腫瘤的首選手術方式。 [1-3]

• T2 聲門癌：TLM 仍為可行選項，但局部控制率（local control rate）略低於 T1。5 年局部控制率約 79.4%，喉保留率約 84.6%。 對於 T2 病灶，垂直部分喉切除術（vertical partial laryngectomy, VPL）可能提供更好的局部控制，尤其在涉及前連合（anterior commissure, AC）時。 [3-4]

• 精選的 T3 腫瘤（selected T3）：NCCN 指引將「select T3, N0」列為可接受喉保留手術的範圍。 但 T3 的 TLM 應用需嚴格篩選，5 年喉保留率約 68.9%（聲門）至 88.4%（聲門上）。 [1][5]

二、依腫瘤亞部位（subsite）

• 聲門癌（glottic carcinoma）：佔 TLM 治療的最大宗。在一項 203 例的臨床系列中，57% 為聲門腫瘤，39% 為聲門上腫瘤。 聲門癌淋巴結轉移（nodal metastasis）風險低，因此單一模式治療（single-modality treatment）通常即可成功。 [6-7]

• 聲門上癌（supraglottic carcinoma）：TLM 聲門上喉切除術（TOLM-SGL）適用於 T1–T2 及精選 T3 病例，但因隱匿性頸部轉移（occult neck metastases）風險高達 60%，通常需合併頸部廓清術（neck dissection）。 系統性回顧顯示 937 例中，25.9% 為 cT1、58.7% 為 cT2、15.4% 為 cT3，5 年整體存活率 70.1%，喉保留率 93.7%。 [1][7-8]

三、患者特徵與篩選條件

• 充分的喉部暴露（adequate laryngeal exposure）：為 TLM 成功的關鍵前提。暴露困難與較高的陽性切緣率（positive margins）及較差的腫瘤學結果相關。 [9]

• 表淺性聲帶病灶（superficial vocal cord lesions）：較深層侵犯或涉及前連合的病灶，功能性結果較差，可能更適合放射治療（radiotherapy）。 [7]

• 人口學特徵：接受 TLM 的患者以男性為主（約 96%），平均年齡約 63–64 歲。 [2][6]

• 共病狀況（comorbidities）：TLM 因手術時間短、住院天數少、併發症率低，特別適合不適合全身麻醉長時間手術或放射治療的患者。 [10]

以下為 NCCN 聲門癌治療流程圖，顯示 TLM 在不同分期中的定位：

Would you like me to compare the functional outcomes (voice quality, swallowing) between TLM and radiotherapy for early glottic cancer in more detail?

喉癌（laryngeal cancer）治療中常用的藥物副作用可依藥物類別分述如下：

一、Cisplatin（順鉑）— 最核心的藥物

Cisplatin 是喉癌同步化放療（concurrent chemoradiation, CCRT）的首選藥物（preferred, category 1），其主要副作用包括： [1-3]

• 腎毒性（nephrotoxicity）：約 37% 的患者受影響，需充分水化（hydration）及監測腎功能

• 耳毒性（ototoxicity）：約 31%，包括感覺神經性聽力損失（sensorineural hearing loss）及耳鳴（tinnitus），為不可逆性損傷 [2][4]

• 噁心嘔吐（nausea/vomiting）：為高致吐性（highly emetogenic），需積極止吐預防

• 骨髓抑制（myelosuppression）：嗜中性白血球低下（neutropenia）、貧血（anemia）

• 周邊神經病變（peripheral neuropathy）：感覺型為主

• 黏膜毒性加重：與放療併用時，Grade 3–4 黏膜炎（mucositis）發生率幾乎為單獨放療的兩倍 [3]

RTOG 91-11 試驗（NEJM 2003）顯示，同步 cisplatin/RT 組的嚴重毒性率達 82%，且長期追蹤發現非癌症死亡率（noncancer deaths）不明原因升高，可能與晚期吞嚥困難（late dysphagia）及吸入性肺炎（aspiration）相關。 [3][5]

二、Cetuximab（西妥昔單抗，EGFR 抑制劑）

用於不適合 cisplatin 的患者，與放療或化療併用，主要副作用： [6]

• 痤瘡樣皮疹（acneiform rash）：發生率高達 70%，Grade 3–4 約 9–10%，為最具特徵性的副作用

• 輸注反應（infusion reactions）：約 10%，嚴重者可致命，需預先給予抗組織胺

• 低鎂血症（hypomagnesemia）：約 55% 的患者出現，Grade 3–4 達 6–17%，需定期監測電解質 [6]

• 低鈣血症（hypocalcemia）及低鉀血症（hypokalemia）

• 心臟事件（cardiac events）：與 cisplatin 併用時，心肌缺血（myocardial ischemia）風險增加（2% vs 0.9%） [6]

三、放療相關毒性（與藥物協同加重）

所有接受放療的患者均會出現黏膜炎（mucositis），嚴重者達 62%。其他重要毒性包括： [2][5][7]

• 口乾症（xerostomia）：約 20%

• 吞嚥困難（dysphagia）：晚期嚴重吞嚥困難 5 年累積發生率約 26.5%，可能需長期胃造口管（gastrostomy tube） [5]

• 放射性甲狀腺功能低下（radiation-induced hypothyroidism）：NCCN 建議放療後每 6–12 個月監測 TSH [2]

• 下頜骨放射性骨壞死（osteoradionecrosis）：約 10–18%，放療前應進行預防性牙科處理 [2]

• 牙關緊閉（trismus）、咽部狹窄（pharyngeal stricture）、頸動脈粥狀硬化（carotid atherosclerosis）

四、免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors）

Pembrolizumab 及 nivolumab 用於復發/轉移性喉癌（recurrent/metastatic disease），其特有的免疫相關副作用（immune-related adverse events, irAEs）包括免疫性肺炎（pneumonitis）、甲狀腺炎（thyroiditis）、肝炎（hepatitis）、結腸炎（colitis）及皮膚毒性等。 [1]

NCCN 指引特別強調，同步化放療整體毒性負擔高（high toxicity burden），多藥化療方案會進一步增加毒性，應由有經驗的團隊執行並提供充分的支持性照護（substantial supportive care）。 [1]

以下為 EXTREME 試驗中 cetuximab 合併鉑類化療的 Grade 3–4 副作用比較表：

Would you like me to explore specific supportive care strategies for managing cisplatin-induced nephrotoxicity or ototoxicity during concurrent chemoradiation for laryngeal cancer?

喉癌（laryngeal cancer）五年存活率（5-year survival rate）數十年來未見明顯提升，涉及多層面的臨床相關因素，可歸納為以下幾大類：

一、分期遷移（Stage Migration）— 晚期診斷比例增加

這是最關鍵的因素之一。美國 National Cancer Database 分析 77,527 例喉癌患者（2004–2016）發現，每年 Stage IV 診斷比例增加 2.2%，主要由 N2 淋巴結疾病（nodal disease）每年增加 4.7% 所驅動，T3 及 T4 疾病也分別每年增加 1.2%。五年相對存活率（relative survival）僅維持在 61.7–64.0% 之間，無顯著改善。 另一項 SEER 分析（2000–2019）亦確認晚期 T 分期（late T-stage）診斷比例從 18% 上升至 23%。 [1-2]

二、器官保留策略（Organ Preservation）的影響

同步化放療（concurrent chemoradiation, CCRT）的廣泛使用雖提高了喉保留率（larynx preservation rate），但未能帶來存活率的顯著提升。ASCO 指引明確指出：「The tremendous growth in use of combined chemotherapy and RT as primary treatment of larynx preservation in patients with advanced disease has confirmed high rates of larynx preservation but without significant improvement in survival」。 具體而言： [3]

• 非手術治療（nonsurgical treatment）的使用從 1992–1997 年的 32% 增至 2004–2009 年的 62% [3]

• 對於 T4a 疾病，器官保留策略與死亡風險增加相關（adjusted HR 1.31, P = 0.003） [3]

• 一項 T3 喉癌的統合分析顯示，全喉切除術（total laryngectomy）的 5 年整體存活率為 54%，而器官保留治療僅 49%（P < 0.0001），差異雖具統計意義但絕對值不大 [4]

• 挽救性手術（salvage surgery）的時機延遲及併發症也影響最終存活 [3]

三、病死率（Case-Fatality Rate）反而上升

JAMA Otolaryngology 的研究（1986–2018）顯示，雖然喉癌發生率下降了 55%，但死亡率僅下降 43%，導致病死率相對增加了 25%（男性增加 21%，女性增加 29%）。這意味著被診斷為喉癌的患者，近年來死於該疾病的機率反而更高。 [5]

四、患者共病與行為因素

多項研究確認以下因素顯著影響存活：

• 共病負擔（comorbidity burden）：Charlson Comorbidity Index（CCI）每增加 1 分，死亡風險增加 24%（HR 1.24, P < 0.001）。常見共病包括冠心病（coronary artery disease, 22%）、COPD（12%）、糖尿病（diabetes mellitus, 14%） [6-8]

• 持續吸菸（continued smoking）：現行吸菸者死亡風險為從未吸菸者的 2.67 倍（HR 2.67, 95% CI 1.40–5.08） [9]

• 酒精使用（alcohol consumption）：為獨立預後因子，HR 高達 8.456（P = 0.004） [10-11]

• 營養不良（malnutrition）：白蛋白（albumin）< 4 g/dL 為 TALK score 的組成因子之一，TALK score ≥ 3 的患者僅 6% 能成功保留喉部 [3]

• 體能狀態（performance status）：ECOG 評分較高者存活顯著較差 [7][12]

五、腫瘤亞部位差異（Subsite Differences）

聲門上癌（supraglottic carcinoma）的預後明顯差於聲門癌（glottic carcinoma）：5 年整體存活率分別約 36–50% vs 64–87%