106 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 27 題

Adenoid cystic carcinoma (腺樣囊性癌, ACC) 的病因目前被認為尚不明確 (unknown aetiology)，沒有像其他頭頸癌（如 squamous cell carcinoma）那樣有明確的強力危險因子（如菸酒）。 以下整理其常見臨床族群特徵與目前已知的相關危險因子： [1]

常見臨床族群

• 年齡：好發於 50–70 歲，平均診斷年齡約 55–59 歲。多項大型資料庫研究（SEER、NCDB、REFCOR）一致報告平均年齡約 55–59 歲。 [2-4]

• 性別：女性略多於男性，女性約佔 57–62%，男女比約 1:1.3。 [5-7]

• 種族：以 Caucasian (白人) 為主，約佔 76–79%。 [6-7]

• 好發部位：最常見於 major salivary glands (大唾液腺)，約佔 45%，其中 submandibular gland 略多於 parotid gland；其次為 minor salivary glands (小唾液腺)，尤其是 palate (硬顎)，約佔 31%。也可發生於 sinonasal (鼻竇)、tracheobronchial (氣管支氣管)、breast (乳腺)、lacrimal gland (淚腺) 等分泌腺體。 [8-10]

已知或可能的危險因子

由於 ACC 極為罕見（發生率約 3–4.5 例/百萬人），專門針對 ACC 的危險因子研究非常有限。 目前的證據主要來自唾液腺惡性腫瘤整體的流行病學研究： [11]

1. 先前頭頸部放射線暴露 (prior radiation exposure)：一項 case-control 研究顯示，先前接受過頭頸部治療性放射線的患者，唾液腺癌風險增加（OR = 2.6），尤其是 1955 年以前暴露劑量較高的時期。職業性輻射/放射性物質暴露也與風險增加相關（OR = 2.4）。 [12-13]

2. 職業暴露：接觸 nickel compounds/alloys (鎳化合物/合金) 的職業暴露風險顯著增加（OR = 6.0）；rubber industry (橡膠工業) 從業者風險也可能增加（OR = 7.0）；農業相關職業也有輕度相關（OR = 1.62）。 [12-13]

3. 吸菸與飲酒：與 squamous cell carcinoma 不同，菸酒並非 ACC 的主要危險因子。但有研究顯示，在唾液腺惡性腫瘤整體中，男性吸菸者（OR = 2.1）和重度飲酒者（OR = 2.5）風險略增。吸菸也與較差的預後相關。 [12][14]

4. 先前皮膚癌病史：有先前 primary cancer 病史（尤其是 skin cancer）的患者，唾液腺癌風險增加，男性尤為顯著（OR = 13.7）。 [13]

分子特徵（非傳統危險因子，但為疾病特徵性改變）

ACC 最具特徵性的分子改變為 MYB-NFIB gene fusion (基因融合)，見於約 40–86% 的病例，是 ACC 的關鍵致癌事件。 其他常見的基因突變包括 NOTCH1（16%，與較差預後相關）、ARID1A（24%）、KDM6A（13%）等 chromatin remodeling 基因。 [5][15-16]

總結而言，ACC 是一種病因不明的罕見腫瘤，不像其他頭頸癌有明確的菸酒等強力危險因子。目前已知的風險因素主要與輻射暴露和特定職業暴露相關，但證據等級有限，且多為唾液腺癌整體的研究而非 ACC 特異性研究。

Would you like me to explore the molecular pathways of MYB-NFIB fusion and NOTCH1 mutations in ACC, and their potential as therapeutic targets?

唾液腺腫瘤 (salivary gland tumors) 的全身性治療 (systemic therapy) 涵蓋傳統細胞毒性化療 (cytotoxic chemotherapy)、標靶治療 (targeted therapy)、荷爾蒙治療 (androgen deprivation therapy, ADT) 及免疫治療 (immunotherapy)，各類藥物的副作用差異顯著。以下依 NCCN 指引所列的藥物類別分別說明： [1]

NCCN 指引中唾液腺腫瘤全身性治療的完整建議如下圖所示：

一、傳統細胞毒性化療 (Cytotoxic Chemotherapy)

Cisplatin (順鉑)

• 劑量限制毒性 (dose-limiting toxicity, DLT)：nephrotoxicity (腎毒性)，需同時給予 saline hydration (生理食鹽水水化) 及 mannitol diuresis (甘露醇利尿) [2-3]

• Ototoxicity (耳毒性)：audiometry 顯示 75–100% 患者有聽力損傷，可伴隨 tinnitus (耳鳴) 及 hearing loss (聽力喪失) [3-4]

• Peripheral neuropathy (周邊神經病變)：多次療程後出現 vibration sense loss (振動覺喪失)、paresthesia (感覺異常)、sensory ataxia (感覺性共濟失調) [3]

• 嚴重的 nausea/vomiting (噁心/嘔吐)：cisplatin 是最強致吐性化療藥物之一 [3][5]

• Myelosuppression (骨髓抑制)：程度較 carboplatin 輕 [5]

• Hypomagnesemia (低鎂血症) [5]

Carboplatin (卡鉑)

• DLT：myelosuppression (骨髓抑制)，尤其是 thrombocytopenia (血小板低下) [3][5]

• 腎毒性、耳毒性、神經毒性均較 cisplatin 輕 [3][5]

• 噁心/嘔吐程度中等，較 cisplatin 輕 [3]

• 過敏反應 (hypersensitivity reaction)：多次使用後發生率約 16% [6]

Paclitaxel (紫杉醇) / Docetaxel (歐洲紫杉醇)

• Neutropenia (嗜中性白血球低下)：docetaxel + cisplatin 方案中 Grade 3/4 neutropenia 達 59% [7]

• Peripheral neuropathy (周邊神經病變)

• Alopecia (掉髮)

• Infusion reaction (輸注反應)：paclitaxel 約 27% 患者發生 [6]

• Fluid retention (體液滯留)：docetaxel 較常見

Doxorubicin (阿黴素)（用於 cisplatin/cyclophosphamide/doxorubicin 三藥方案）

• Cardiotoxicity (心臟毒性)：累積劑量相關，可導致 cardiomyopathy (心肌病變)

• Myelosuppression、nausea/vomiting、alopecia、mucositis (口腔黏膜炎)

Gemcitabine (健擇)

• Myelosuppression（尤其 thrombocytopenia）

• Flu-like symptoms (類流感症狀)

• Hepatotoxicity (肝毒性)

• Pulmonary toxicity (肺毒性，罕見)

二、VEGFR 抑制劑 / 多靶點酪氨酸激酶抑制劑 (Multi-targeted TKI)（主要用於 ACC）

Lenvatinib (樂衛瑪)

• Grade ≥3 不良事件發生率約 50–57% [8-9]

• 最常見 Grade ≥3 副作用：hypertension (高血壓, 25–28%)、stomatitis (口腔炎, 17.6%)、fatigue (疲勞, 15.7%) [8-9]

• 嚴重但罕見：myocardial infarction (心肌梗塞)、posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES,

唾液腺腫瘤 (salivary gland tumors) 的全身性治療 (systemic therapy) 涵蓋傳統細胞毒性化療 (cytotoxic chemotherapy)、標靶治療 (targeted therapy)、荷爾蒙治療 (androgen deprivation therapy, ADT) 及免疫治療 (immunotherapy)，各類藥物的副作用差異顯著。以下依 NCCN 指引所列的藥物類別分別說明： [1]

NCCN 指引中唾液腺腫瘤全身性治療的完整建議如下圖所示：

一、傳統細胞毒性化療 (Cytotoxic Chemotherapy)

Cisplatin (順鉑)

• 劑量限制毒性 (dose-limiting toxicity, DLT)：nephrotoxicity (腎毒性)，需同時給予 saline hydration (生理食鹽水水化) 及 mannitol diuresis (甘露醇利尿) [2-3]

• Ototoxicity (耳毒性)：audiometry 顯示 75–100% 患者有聽力損傷，可伴隨 tinnitus (耳鳴) 及 hearing loss (聽力喪失) [3-4]

• Peripheral neuropathy (周邊神經病變)：多次療程後出現 vibration sense loss (振動覺喪失)、paresthesia (感覺異常)、sensory ataxia (感覺性共濟失調) [3]

• 嚴重的 nausea/vomiting (噁心/嘔吐)：cisplatin 是最強致吐性化療藥物之一 [3][5]

• Myelosuppression (骨髓抑制)：程度較 carboplatin 輕 [5]

• Hypomagnesemia (低鎂血症) [5]

Carboplatin (卡鉑)

• DLT：myelosuppression (骨髓抑制)，尤其是 thrombocytopenia (血小板低下) [3][5]

• 腎毒性、耳毒性、神經毒性均較 cisplatin 輕 [3][5]

• 噁心/嘔吐程度中等，較 cisplatin 輕 [3]

• 過敏反應 (hypersensitivity reaction)：多次使用後發生率約 16% [6]

Paclitaxel (紫杉醇) / Docetaxel (歐洲紫杉醇)

• Neutropenia (嗜中性白血球低下)：docetaxel + cisplatin 方案中 Grade 3/4 neutropenia 達 59% [7]

• Peripheral neuropathy (周邊神經病變)

• Alopecia (掉髮)

• Infusion reaction (輸注反應)：paclitaxel 約 27% 患者發生 [6]

• Fluid retention (體液滯留)：docetaxel 較常見

Doxorubicin (阿黴素)（用於 cisplatin/cyclophosphamide/doxorubicin 三藥方案）

• Cardiotoxicity (心臟毒性)：累積劑量相關，可導致 cardiomyopathy (心肌病變)

• Myelosuppression、nausea/vomiting、alopecia、mucositis (口腔黏膜炎)

Gemcitabine (健擇)

• Myelosuppression（尤其 thrombocytopenia）

• Flu-like symptoms (類流感症狀)

• Hepatotoxicity (肝毒性)

• Pulmonary toxicity (肺毒性，罕見)

二、VEGFR 抑制劑 / 多靶點酪氨酸激酶抑制劑 (Multi-targeted TKI)（主要用於 ACC）

Lenvatinib (樂衛瑪)

• Grade ≥3 不良事件發生率約 50–57% [8-9]

• 最常見 Grade ≥3 副作用：hypertension (高血壓, 25–28%)、stomatitis (口腔炎, 17.6%)、fatigue (疲勞, 15.7%) [8-9]

• 嚴重但罕見：myocardial infarction (心肌梗塞)、posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES, 後部可逆性腦病變症候群)、intracranial hemorrhage (顱內出血) [9]

• 約 56% 患者需 dose reduction (劑量減量)；quality of life 在 fatigue 和 dry mouth 方面惡化 [10]

• DRR (因毒性停藥率) 約 78% [11]

Axitinib (阿西替尼)

• 毒性較 lenvatinib 輕，Grade ≥3 不良事件率約 46% [11]

• 最常見副作用：oral mucositis (口腔黏膜炎)、fatigue (疲勞)、hypertension (高血壓) [12-13]

• 因毒性停藥率約 22%，為 VEGFR 抑制劑中最低之一 [11]

• Axitinib + avelumab 組合：fatigue (62%)、hypertension (32%)、diarrhea (29%)、stomatitis (29%) [13]

一項 JAMA 系統性回顧及統合分析比較了各 VEGFR 抑制劑在 ACC 中的安全性，結果如下圖所示：

三、HER2 標靶治療 (HER2-targeted Therapy)（用於 HER2+ 腫瘤，尤其 salivary duct carcinoma）

Trastuzumab (賀癌平)

• Cardiotoxicity (心臟毒性)：left ventricular ejection fraction (LVEF) 下降，需定期監測心功能

• Infusion reaction (輸注反應)：發燒、寒顫、噁心

• 與 docetaxel 合併使用時：neutropenia、alopecia、fatigue 加重 [14]

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu)

• Interstitial lung disease (ILD, 間質性肺病)：為最重要的嚴重副作用，需密切監測

• Nausea/vomiting、fatigue、alopecia、myelosuppression [15]

Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla)

• Thrombocytopenia (血小板低下)

• Hepatotoxicity (肝毒性)：AST/ALT 升高

• Peripheral neuropathy

四、NTRK 抑制劑 (NTRK Inhibitors)（用於 NTRK gene fusion-positive 腫瘤，如 secretory carcinoma）

Larotrectinib (拉羅替尼)

• 副作用以 Grade 1/2 為主，耐受性極佳 [16]

• Grade 3/4 不良事件僅 14%，因毒性停藥僅 1 例 [16]

• 常見副作用：fatigue、dizziness (頭暈)、nausea、constipation (便秘)、transaminase elevation (轉氨酶升高)

• ASCO 指引特別指出其 favorable toxicity profile (良好的毒性特徵)，因此建議優先於化療使用 [14]

Entrectinib (恩曲替尼)

• Dysgeusia (味覺障礙)、fatigue、constipation、diarrhea

• Weight gain (體重增加)

• Cognitive effects (認知影響)：因可穿越 blood-brain barrier (血腦屏障)

五、Androgen Deprivation Therapy (ADT, 雄激素剝奪治療)（用於 AR+ 腫瘤）

Bicalutamide (比卡魯胺) / Leuprolide (柳菩林) / Combined Androgen Blockade (CAB)

• Hot flashes (潮熱)

• Fatigue、decreased libido (性慾降低)

• Gynecomastia (男性女乳症)

• Osteoporosis (骨質疏鬆)：長期使用需注意

• Hepatotoxicity (肝毒性)：bicalutamide 需監測肝功能

• 整體耐受性較化療佳 [14]

六、免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors)

Pembrolizumab (吉舒達) / Nivolumab

• Immune-related adverse events (irAEs, 免疫相關不良事件)：包括 thyroiditis (甲狀腺炎)、pneumonitis (肺炎)、colitis (結腸炎)、hepatitis (肝炎)、dermatitis (皮膚炎)

• 罕見但嚴重：Stevens-Johnson syndrome (SJS)——在一項 ADT + pembrolizumab 試驗中有 1 例 Grade 4 SJS [17]

• 在唾液腺癌中整體反應率偏低 (ORR 約 6–16%)，但部分患者可獲得持久反應 [14][18-19]

總結而言，唾液腺腫瘤的藥物治療選擇需根據組織學亞型和分子特徵個別化。傳統化療（platinum-based regimens）毒性較大但適用範圍廣；VEGFR 抑制劑在 ACC 中有活性但需注意高血壓和口腔炎；HER2 標靶治療在 HER2+ 腫瘤中反應率高但需監測心臟功能；NTRK 抑制劑耐受性最佳且反應率極高，但僅適用於 NTRK fusion-positive 的少數患者。ASCO 指引特別強調，由於唾液腺癌的異質性，治療的預期獲益需與毒性及生活品質影響仔細權衡。 [14]

Would you like me to compare the efficacy and toxicity profiles of specific regimens head-to-head for a particular salivary gland cancer subtype, such as adenoid cystic carcinoma or salivary duct carcinoma?