112 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 91 題

頭頸部淋巴癌（head and neck lymphoma）的高風險族群可依據免疫缺陷、自體免疫疾病、慢性感染三大類別來歸納，以下分類列舉：

一、免疫缺陷狀態（Immunodeficiency）

• HIV/AIDS 感染者：NHL 風險顯著升高，尤其是 DLBCL（diffuse large B-cell lymphoma）和 plasmablastic lymphoma，後者好發於口腔，與 EBV 感染協同致癌。一項頭頸部淋巴瘤研究中，228 例中有 133 例為 HIV 陽性。 [1]

• 器官移植後接受免疫抑制治療者（post-transplant immunosuppression）：可發展為移植後淋巴增殖性疾病（PTLD, post-transplant lymphoproliferative disorder），常與 EBV 相關。 [2-3]

• 先天性免疫缺陷（primary immunodeficiency）：如嚴重複合型免疫缺乏症（SCID）、低丙種球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）等，淋巴瘤佔 PIDD 患者所有惡性腫瘤的三分之二。 [4-5]

二、自體免疫疾病（Autoimmune diseases）

• 修格蘭氏症候群（Sjögren syndrome）：SIR 高達 4.9–18.8，尤其好發唾液腺 MALT lymphoma，屬頭頸部位。 [6-8]

• 橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis / chronic lymphocytic thyroiditis）：與甲狀腺 MALT lymphoma 密切相關（SIR 約 1.4），為頭頸部特異性風險。 [7-8]

• 類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）、全身性紅斑狼瘡（SLE）、乳糜瀉（celiac disease）：NHL 風險均顯著增加，SIR 分別約 2.0、4.4、4.8。 [7][9]

• 使用多種免疫抑制劑的自體免疫疾病患者，淋巴瘤風險進一步升高（HR 2.7）。 [10]

三、慢性感染（Chronic infections）

• Epstein-Barr virus（EBV）：與 Burkitt lymphoma、鼻型結外 NK/T-cell lymphoma（extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type）、免疫缺陷相關淋巴瘤密切相關，這些均好發於頭頸部。超過 90% 成人曾感染 EBV。 [2][11]

• Chlamydia psittaci：與眼附屬器 MALT lymphoma（ocular adnexa MZL）相關。 [8][12]

• Hepatitis C virus（HCV）：與 splenic MZL 和 DLBCL 相關，合併冷凝球蛋白血症（cryoglobulinemia）時風險更高。 [2][8]

• Human herpesvirus 8（HHV-8 / KSHV）：與 primary effusion lymphoma 和 HHV8 陽性 DLBCL 相關。 [3][5]

• HTLV-1（human T-cell lymphotropic virus type 1）：導致成人 T 細胞白血病/淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma），好發於日本南部、南美、非洲及加勒比海地區。 [5]

四、其他風險因子

• 肥胖（obesity）：為 DLBCL 的獨立危險因子。 [2]

• 家族史：有淋巴瘤家族史者風險增加，尤其是 Hodgkin lymphoma 的同胞。 [13]

• 職業暴露：農藥、除草劑、溶劑等化學物質暴露與 NHL 風險相關。 [14-15]

• 吸菸：與 follicular lymphoma 風險增加相關；也是 peripheral T-cell lymphoma 的危險因子。 [2]

下圖呈現了各種免疫介導疾病與不同癌症類型（包括淋巴瘤）的風險關聯，可見淋巴瘤在多種自體免疫疾病中均呈現顯著正相關（紅色區域）。

特別值得注意的是，頭頸部作為結外淋巴瘤（extranodal lymphoma）的第二常見部位（僅次於胃腸道），約佔所有頭頸部腫瘤的 12%–15%，其中 Waldeyer's ring 是最常見的發生位置。 [17]

Would you like me to further explore the specific clinical presentation and diagnostic workup for head and neck lymphomas, or the differences in prognosis between nodal and extranodal head and neck lymphomas?

以下依各藥物成分分別整理 ABVD 與 R-CHOP 兩種化療方案的常見副作用：

ABVD（Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine）

ABVD 最具臨床意義的兩大毒性為 bleomycin 引起的肺毒性（pulmonary toxicity） 和 doxorubicin 引起的心臟毒性（cardiotoxicity）。 [1-2]

• Bleomycin 肺毒性：可導致肺纖維化（pulmonary fibrosis），嚴重者可致命。ABVD 治療中約 53% 患者出現咳嗽及活動性呼吸困難（dyspnea on exertion），約 23% 需停用 bleomycin。 在經典研究中，嚴重肺毒性發生率約 6%，且在 >60 歲患者中風險顯著升高（接受超過 2 個療程 ABVD 時 BLT 發生率達 10%，其中 3 例致死）。 NCCN 指引建議 >60 歲患者 bleomycin 不應超過 2 個療程。 [3-6]

• Doxorubicin 心臟毒性：與累積劑量相關，可導致充血性心衰竭（congestive heart failure）、缺血性心臟病（ischemic heart disease）、心律不整（arrhythmia）及瓣膜疾病（valvular disease）。一項 6,039 例研究中，703 例出現心血管事件。合併縱膈腔放射治療（mediastinal radiotherapy）時風險進一步增加。 [1][7]

• 其他常見副作用：掉髮（alopecia，約 28%）、白血球低下（leukopenia，約 17%）、噁心嘔吐（nausea/vomiting，約 6%）、感染（infections）。 值得注意的是，ABVD 對生育力的影響相對較小——男性永久性無精症（azoospermia）發生率 <5%，女性閉經率也較低。 [8-10]

• Bleomycin 的血管毒性：可引起雷諾氏現象（Raynaud phenomenon）及肺動脈高壓（pulmonary hypertension）。 [7]

R-CHOP（Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone）

R-CHOP 的副作用可分為 CHOP 化療本身的毒性 和 rituximab 相關的特殊反應：

• 骨髓抑制（myelosuppression）：為最常見的嚴重副作用。嗜中性白血球低下（neutropenia）發生率約 25–60%（Grade 3–4），發熱性嗜中性白血球低下（febrile neutropenia）約 11–14%，貧血（anemia）約 21–23%，血小板低下（thrombocytopenia）約 9%。 [11-12]

• Doxorubicin 心臟毒性：一項系統性回顧與統合分析顯示，R-CHOP 治療後心衰竭（heart failure）的匯總發生率約 4.6%，且無安全劑量閾值，個體耐受性差異大。R-CHOP 相較於 CHOP 單獨使用，心臟疾病發生率更高（29% vs. 21%），主要為心室上心搏過速（supraventricular tachycardia，4.5% vs. 1.0%）。 [13-14]

• Vincristine 周邊神經病變（peripheral neuropathy）：發生率約 12%，表現為感覺異常（paresthesia，約 9%）及便秘/腸蠕動減低（gastrointestinal hypomotility）。 [11][15]

• Rituximab 特有副作用：輸注反應（infusion-related reactions）包括發燒（pyrexia，56%）、寒顫（chills，13%）；遲發性嗜中性白血球低下（late-onset neutropenia）可在最後一次用藥後數週至數月發生，發生率高達 20%；罕見但嚴重的併發症包括 B 型肝炎再活化（HBV reactivation）、進行性多灶性白質腦病（PML）及嚴重皮膚黏膜反應。 [14][16]

• 其他常見副作用：掉髮（alopecia，約 24%）、噁心（nausea，約 22%）、疲倦（fatigue，約 19%）、便秘（constipation，約 15%）、食慾下降（decreased appetite）、失眠（insomnia）。 [11]

• Cyclophosphamide 相關毒性：出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）、生殖毒性（gonadotoxicity），以及長期的繼發性惡性腫瘤風險（secondary malignancy）。 [13]

以下依各藥物成分分別整理 ABVD 與 R-CHOP 兩種化療方案的常見副作用：

ABVD（Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine）

ABVD 最具臨床意義的兩大毒性為 bleomycin 引起的肺毒性（pulmonary toxicity） 和 doxorubicin 引起的心臟毒性（cardiotoxicity）。 [1-2]

• Bleomycin 肺毒性：可導致肺纖維化（pulmonary fibrosis），嚴重者可致命。ABVD 治療中約 53% 患者出現咳嗽及活動性呼吸困難（dyspnea on exertion），約 23% 需停用 bleomycin。 在經典研究中，嚴重肺毒性發生率約 6%，且在 >60 歲患者中風險顯著升高（接受超過 2 個療程 ABVD 時 BLT 發生率達 10%，其中 3 例致死）。 NCCN 指引建議 >60 歲患者 bleomycin 不應超過 2 個療程。 [3-6]

• Doxorubicin 心臟毒性：與累積劑量相關，可導致充血性心衰竭（congestive heart failure）、缺血性心臟病（ischemic heart disease）、心律不整（arrhythmia）及瓣膜疾病（valvular disease）。一項 6,039 例研究中，703 例出現心血管事件。合併縱膈腔放射治療（mediastinal radiotherapy）時風險進一步增加。 [1][7]

• 其他常見副作用：掉髮（alopecia，約 28%）、白血球低下（leukopenia，約 17%）、噁心嘔吐（nausea/vomiting，約 6%）、感染（infections）。 值得注意的是，ABVD 對生育力的影響相對較小——男性永久性無精症（azoospermia）發生率 <5%，女性閉經率也較低。 [8-10]

• Bleomycin 的血管毒性：可引起雷諾氏現象（Raynaud phenomenon）及肺動脈高壓（pulmonary hypertension）。 [7]

R-CHOP（Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone）

R-CHOP 的副作用可分為 CHOP 化療本身的毒性 和 rituximab 相關的特殊反應：

• 骨髓抑制（myelosuppression）：為最常見的嚴重副作用。嗜中性白血球低下（neutropenia）發生率約 25–60%（Grade 3–4），發熱性嗜中性白血球低下（febrile neutropenia）約 11–14%，貧血（anemia）約 21–23%，血小板低下（thrombocytopenia）約 9%。 [11-12]

• Doxorubicin 心臟毒性：一項系統性回顧與統合分析顯示，R-CHOP 治療後心衰竭（heart failure）的匯總發生率約 4.6%，且無安全劑量閾值，個體耐受性差異大。R-CHOP 相較於 CHOP 單獨使用，心臟疾病發生率更高（29% vs. 21%），主要為心室上心搏過速（supraventricular tachycardia，4.5% vs. 1.0%）。 [13-14]

• Vincristine 周邊神經病變（peripheral neuropathy）：發生率約 12%，表現為感覺異常（paresthesia，約 9%）及便秘/腸蠕動減低（gastrointestinal hypomotility）。 [11][15]

• Rituximab 特有副作用：輸注反應（infusion-related reactions）包括發燒（pyrexia，56%）、寒顫（chills，13%）；遲發性嗜中性白血球低下（late-onset neutropenia）可在最後一次用藥後數週至數月發生，發生率高達 20%；罕見但嚴重的併發症包括 B 型肝炎再活化（HBV reactivation）、進行性多灶性白質腦病（PML）及嚴重皮膚黏膜反應。 [14][16]

• 其他常見副作用：掉髮（alopecia，約 24%）、噁心（nausea，約 22%）、疲倦（fatigue，約 19%）、便秘（constipation，約 15%）、食慾下降（decreased appetite）、失眠（insomnia）。 [11]

• Cyclophosphamide 相關毒性：出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）、生殖毒性（gonadotoxicity），以及長期的繼發性惡性腫瘤風險（secondary malignancy）。 [13]

• Prednisone 相關副作用：高血糖（hyperglycemia）、感染風險增加、失眠、情緒變化。

Would you like me to explore the newer regimens (such as BV-AVD or nivolumab-AVD) that have been developed specifically to reduce some of these toxicities while maintaining or improving efficacy?