112 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 15 題

頭頸部鱗狀上皮細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）的常見患者族群可依據致病因子大致分為兩大類：菸酒相關（tobacco/alcohol-associated）與 HPV 相關（HPV-associated），兩者在人口學特徵上有顯著差異。 [1-2]

一、菸酒相關 HNSCC（Non-HPV-associated）

這是全球最常見的 HNSCC 致病模式。典型患者特徵包括：

• 診斷中位年齡約 66 歲，男女比約 2:1 至 4:1 [1]

• 長期重度吸菸者（tobacco use）：吸菸超過 50 pack-years 者，HNSCC 風險為不吸菸者的 6.81 倍（OR 6.81, 95% CI 6.24–7.44） [1]

• 長期大量飲酒者（chronic heavy alcohol consumption）：酒精為獨立危險因子，且與菸草有協同致癌效應（synergistic effect） [3]

• 常見部位：oral cavity（口腔）、larynx（喉部）、hypopharynx（下咽部）

• 患者通常合併較多共病（comorbidities），整體預後較差 [2]

二、HPV 相關 HNSCC（HPV-associated）

近年來在歐美國家快速增加，目前在美國及歐洲，60%–70% 的 oropharyngeal squamous cell carcinoma（口咽部鱗狀上皮細胞癌）為 HPV 陽性，其中 HPV type 16 佔超過 86%。 典型患者特徵包括： [1]

• 較年輕：診斷中位年齡約 54 歲（vs. HPV 陰性的 66 歲） [1]

• 以男性為主：男性發生率為 8.5/100,000 person-years，女性僅 1.8/100,000 [1]

• 較多為白人（White）、社經地位較高 [1]

• 不吸菸或少量吸菸，飲酒量較低 [1]

• 共病較少，整體身體狀況較佳 [2]

• 性伴侶數較多，oral sex 為主要感染途徑 [3-4]

• 預後顯著優於 HPV 陰性患者：8 年 overall survival 為 70.9% vs. 30.2%（HR 0.30） [2]

三、其他特殊族群

• 檳榔嚼食者（betel/areca nut chewing）：為東南亞及南亞地區 oral cavity cancer 的重要危險因子 [3][5]

• Epstein-Barr virus（EBV）感染者：特別與 nasopharyngeal carcinoma（鼻咽癌）相關，好發於東南亞及華南地區 [3]

• 特定職業暴露、空氣污染、先前接受過放射治療（prior radiotherapy）、遺傳易感性（genetic susceptibility）等也是已知但較少見的危險因子 [3]

下圖顯示美國 2001–2017 年 oropharyngeal cancer 發生率依種族及年齡的趨勢變化，可見白人男性發生率顯著上升，而年輕族群（<45 歲）在 2008 年後開始下降，可能反映 HPV 疫苗的早期效果。

Would you like me to explore the differences in treatment strategies and de-escalation approaches between HPV-positive and HPV-negative HNSCC?

EGFR 相關治療與 MET 相關治療的副作用特徵截然不同。EGFR inhibitors 以皮膚毒性（dermatologic toxicity）為最具特徵性的副作用，而 MET inhibitors 則以水腫（edema）為最突出的 class effect。

一、EGFR Inhibitors 常見副作用

以 HNSCC 中最常用的 cetuximab（Erbitux）為代表，根據 FDA 仿單及臨床試驗資料：

皮膚毒性（Dermatologic toxicity） 是 EGFR inhibitors 最具特徵性的副作用。Acneiform rash（痤瘡樣皮疹）發生率高達 82%–87%，其中 Grade 3–4 約 9%–17%。其他皮膚表現包括 skin drying/fissuring（皮膚乾燥龜裂）、paronychial inflammation（甲溝炎）、pruritus（搔癢）及 hypertrichosis（多毛症）。值得注意的是，皮疹嚴重程度與療效呈正相關。 [1-2]

輸注反應（Infusion reactions） 是 cetuximab 的 boxed warning 之一，任何等級發生率約 8.4%，Grade 3–4 約 2.2%。嚴重者可致命，尤其在有蜱蟲叮咬史或紅肉過敏（alpha-gal allergy）的患者中風險更高。 [1]

電解質異常（Electrolyte abnormalities）：Hypomagnesemia（低鎂血症）發生率約 55%，Grade 3–4 約 6%–17%，可伴隨 hypocalcemia（低鈣）及 hypokalemia（低鉀）。需在治療期間及結束後至少 8 週持續監測。 [1]

心肺毒性（Cardiopulmonary toxicity）：Cardiopulmonary arrest（心肺驟停）或 sudden death（猝死）為另一 boxed warning，尤其在合併放療或 platinum-based 化療時。此外，interstitial lung disease（ILD，間質性肺病）雖罕見（<0.5%），但可致命。 [1]

腸胃道反應：Diarrhea（腹瀉）Grade 3–4 約 2%–5%，nausea（噁心）、anorexia（食慾不振）亦常見。 [3-4]

以下為 BONNER 試驗中 cetuximab 合併放療的副作用數據：

二、MET Inhibitors 常見副作用

目前 FDA 核准的 MET-selective TKIs 包括 tepotinib（Tepmetko）和 capmatinib（Tabrecta），主要用於 NSCLC 的 MET exon 14 skipping alterations。根據 FDA 仿單及 VISION 試驗資料：

Peripheral edema（周邊水腫） 是 MET inhibitors 的 class effect，發生率極高：tepotinib 約 81%（Grade 3 約 16%），capmatinib 約 68%，savolitinib 約 62%。機轉可能與 HGF/MET 訊號干擾導致內皮通透性增加有關。Edema 是導致劑量調整（22%–28% 需中斷治療）及停藥（4%–8%）的最常見原因。 [5-7]

肝毒性（Hepatotoxicity）：ALT/AST elevation 發生率約 12%–50%（依藥物不同），Grade 3 以上約 3%–5%。Hypoalbuminemia（低白蛋白血症）約 24%–81%。需定期監測肝功能。 [5][7]

腸胃道反應：Nausea（31%）、diarrhea（29%）、vomiting（15%）、constipation（19%），多為 Grade 1–2，通常在治療初期出現並可自行緩解。 [7]

Creatinine elevation（肌酐升高）：約 60% 患者出現，中位升幅約 30%，治療結束後可逆。此為 MET inhibitors 干擾腎小管 creatinine 分泌所致，不一定反映真正的腎功能下降。 [7]

Pleural effusion（肋膜積液）：約 14%，Grade ≥3 約 4%–5%。 [6-7]

其他：Fatigue（30%）、musculoskeletal pain（30%）、dyspnea（24%）、decreased appetite（21%）、rash（21%）。 [7]

三、兩類藥物副作用比較摘要

TP53 是人類癌症中最常發生突變的基因，約 50% 的所有人類腫瘤帶有 somatic TP53 mutations（體細胞突變），使其在癌症生物學中佔有核心地位。 TP53 異常與癌症的關聯可從 somatic mutations（體細胞突變）和 germline mutations（生殖系突變）兩個層面來理解。 [1-3]

一、Somatic TP53 Mutations：各癌症類型的突變頻率

根據 The Cancer Genome Atlas（TCGA）對 32 種癌症、10,225 例樣本的整合分析，TP53 somatic mutation 的頻率因癌症類型而異，但整體為所有基因中最高（約 35% 的所有癌症）。 各主要癌症的突變頻率如下： [2][4]

• Serous ovarian carcinoma（漿液性卵巢癌）：突變率最高，約 96% [4]

• Small cell lung cancer（小細胞肺癌）：幾乎所有病例均有 TP53 突變 [5]

• Head and neck squamous cell carcinoma（頭頸部鱗狀上皮細胞癌）：約 72% [6]

• Esophageal carcinoma（食道癌）、colorectal carcinoma（大腸直腸癌）：約 48%–60% [7-8]

• Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）：約 36%–46% [7][9]

• Breast cancer（乳癌）：約 37%（但在 triple-negative breast cancer 中可高達 80%） [6]

• Glioma/glioblastoma（膠質瘤/膠質母細胞瘤）：約 28% [7]

• Hepatocellular carcinoma（肝細胞癌）：與 aflatoxin B1 暴露相關，特徵性的 codon 249 hotspot mutation [8]

TP53 突變與預後不良顯著相關：TCGA 分析顯示 mutant TP53 RNA expression signature 在 11 種癌症類型中與 reduced survival 有顯著相關性。TP53 突變的腫瘤表現出更高的 chromosomal instability（染色體不穩定性），包括 oncogene amplification 增加及 tumor suppressor gene deep deletion 增加。 [4][10]

二、Germline TP53 Mutations：Li-Fraumeni Syndrome（LFS，李-佛美尼症候群）

Germline TP53 pathogenic variants 是 Li-Fraumeni syndrome（LFS） 的致病原因，這是一種高度外顯率（highly penetrant）的 autosomal dominant cancer predisposition syndrome。LFS 患者的終生罹癌風險接近 90%，且癌症發生率為一般人群的 24 倍（SIR 23.9）。 [11]

LFS 的核心癌症譜（core LFS spectrum cancers）及其相對於一般人群的標準化發生率比（SIR）： [11]

• Adrenocortical carcinoma（腎上腺皮質癌，ACC）：SIR 高達 ~1000 倍

• Osteosarcoma（骨肉瘤）：SIR >700 倍

• Soft tissue sarcoma（軟組織肉瘤）：SIR >200 倍

• Brain tumors（腦瘤，包括 choroid plexus tumors、medulloblastoma）：SIR >100 倍

• Breast cancer（乳癌）：SIR >36 倍，女性 50 歲前累積風險約 63%，absolute risk >60% [12-13]

除核心癌症外，LFS 亦與以下癌症風險增加相關： [12-14]

• Prostate cancer（前列腺癌）：absolute risk 25%–50%（evidence: strong）

• Colorectal cancer（大腸直腸癌）：absolute risk 5%–20%（evidence: strong）

• Gastric cancer（胃癌）：absolute risk 約 10.7%

• Pancreatic cancer（胰臟癌）：absolute risk ~5%

• Melanoma（黑色素瘤）、leukemia（白血病）、lung cancer（肺癌） 等

以下為 NCCN Guidelines 中 TP53/LFS 相關的癌症風險管理建議：

三、組織特異性與年齡依賴性

TP53 germline mutation 的癌症風險具有明顯的組織特異性（tissue specificity）。Ectoderm 來源組織（如 medulloblastoma）及部分 mesoderm 來源組織（如 ACC、rhabdomyosarcoma）的癌症風險為一般人群的 200 倍以上，而 endoderm 來源組織（如 colon、lung）的風險僅增加 2–4 倍 [6]