112 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 100 題

Rhabdomyosarcoma（RMS）在不同年齡層的臨床表現存在顯著差異，涵蓋好發部位、組織學亞型、臨床特徵及預後等多個面向。以下依年齡層分述：

嬰幼兒（<2 歲）

此年齡層以 embryonal subtype 為主（約 88%），最常見部位為膀胱/前列腺（bladder/prostate，38%），其次為眼窩（orbit，14.7%）。 腫瘤體積常較大（>5 cm），臨床表現多為泌尿道症狀（urinary symptoms）、生殖器腫塊（genital lump/swelling）、消耗性凝血病變（consumptive coagulopathy）及皮膚變化（cutaneous changes）。 由於擔心放射治療（radiotherapy）及手術對發育的長期影響，局部治療常較保守，導致 [1-2]局部復發率偏高，5 年整體存活率約 57.5%，低於 1–9 歲兒童。 [1]

兒童（1–9 歲）— 預後最佳的族群

此為 RMS 發生率最高的年齡層，embryonal subtype 佔約 75%，好發部位為頭頸部（head and neck，~40%），包括眼窩（orbit）、副鼻竇旁（parameningeal）及非副鼻竇旁區域，其次為泌尿生殖道（genitourinary tract，~25%）。 臨床表現因部位而異：眼窩腫瘤以 [3-4]眼球突出（proptosis）及眼瞼腫脹為主；副鼻竇旁腫瘤可出現顱神經麻痺（cranial nerve deficits）；泌尿生殖道腫瘤則表現為排尿困難、血尿或腹部腫塊。 此年齡層對化療反應率高達 80–90%，5 年整體存活率約 [2] 66–78%。 [5-6]

下圖展示了 RMS 在全身各部位的分布情形：

青少年及年輕成人（Adolescents and Young Adults, AYA，15–21 歲）

與兒童相比，AYA 族群具有更多不利臨床特徵：alveolar subtype 比例顯著升高（46.3% vs 26.2%）、腫瘤體積更大（>5 cm：68.9% vs 51.8%）、區域淋巴結侵犯更常見（42.4% vs 19.7%）、且診斷時已有遠端轉移（distant metastases）的比例更高（23.7% vs 11.5%）。 此外，AYA 患者常有 [6]診斷延遲（diagnostic delay）的問題，且被納入兒科臨床試驗的比例偏低（27% vs 90%）。 5 年整體存活率約 [5] 57%，顯著低於兒童。 NCCN AYA 指引亦指出，AYA 的 RMS 常具高風險特徵，建議轉介至有 RMS 治療經驗的中心。 [6][8]

成人（>19 歲）

成人 RMS 極為罕見，最關鍵的差異在於組織學亞型不同：成人以 pleomorphic RMS 為主，其生物學行為類似其他高惡性度成人軟組織肉瘤（high-grade soft tissue sarcoma），對化療的敏感度遠低於兒童型的 embryonal 及 alveolar subtype。 好發部位也不同，成人更常見於 [5][9]四肢（extremities）及軀幹（trunk）。SEER 資料庫分析顯示，即使在相同組織學亞型、分期及部位的條件下，成人預後仍顯著較差，5 年存活率僅約 26.6%（兒童為 60.5%）。 可能原因包括：成人腫瘤中多重抗藥蛋白（multidrug-resistant proteins）表現較高、成人腫瘤科醫師對非 pleomorphic RMS 治療經驗不足、以及缺乏專屬的成人 RMS [5]

Rhabdomyosarcoma（RMS）在不同年齡層的臨床表現存在顯著差異，涵蓋好發部位、組織學亞型、臨床特徵及預後等多個面向。以下依年齡層分述：

嬰幼兒（<2 歲）

此年齡層以 embryonal subtype 為主（約 88%），最常見部位為膀胱/前列腺（bladder/prostate，38%），其次為眼窩（orbit，14.7%）。 腫瘤體積常較大（>5 cm），臨床表現多為泌尿道症狀（urinary symptoms）、生殖器腫塊（genital lump/swelling）、消耗性凝血病變（consumptive coagulopathy）及皮膚變化（cutaneous changes）。 由於擔心放射治療（radiotherapy）及手術對發育的長期影響，局部治療常較保守，導致 [1-2]局部復發率偏高，5 年整體存活率約 57.5%，低於 1–9 歲兒童。 [1]

兒童（1–9 歲）— 預後最佳的族群

此為 RMS 發生率最高的年齡層，embryonal subtype 佔約 75%，好發部位為頭頸部（head and neck，~40%），包括眼窩（orbit）、副鼻竇旁（parameningeal）及非副鼻竇旁區域，其次為泌尿生殖道（genitourinary tract，~25%）。 臨床表現因部位而異：眼窩腫瘤以 [3-4]眼球突出（proptosis）及眼瞼腫脹為主；副鼻竇旁腫瘤可出現顱神經麻痺（cranial nerve deficits）；泌尿生殖道腫瘤則表現為排尿困難、血尿或腹部腫塊。 此年齡層對化療反應率高達 80–90%，5 年整體存活率約 [2] 66–78%。 [5-6]

下圖展示了 RMS 在全身各部位的分布情形：

青少年及年輕成人（Adolescents and Young Adults, AYA，15–21 歲）

與兒童相比，AYA 族群具有更多不利臨床特徵：alveolar subtype 比例顯著升高（46.3% vs 26.2%）、腫瘤體積更大（>5 cm：68.9% vs 51.8%）、區域淋巴結侵犯更常見（42.4% vs 19.7%）、且診斷時已有遠端轉移（distant metastases）的比例更高（23.7% vs 11.5%）。 此外，AYA 患者常有 [6]診斷延遲（diagnostic delay）的問題，且被納入兒科臨床試驗的比例偏低（27% vs 90%）。 5 年整體存活率約 [5] 57%，顯著低於兒童。 NCCN AYA 指引亦指出，AYA 的 RMS 常具高風險特徵，建議轉介至有 RMS 治療經驗的中心。 [6][8]

成人（>19 歲）

成人 RMS 極為罕見，最關鍵的差異在於組織學亞型不同：成人以 pleomorphic RMS 為主，其生物學行為類似其他高惡性度成人軟組織肉瘤（high-grade soft tissue sarcoma），對化療的敏感度遠低於兒童型的 embryonal 及 alveolar subtype。 好發部位也不同，成人更常見於 [5][9]四肢（extremities）及軀幹（trunk）。SEER 資料庫分析顯示，即使在相同組織學亞型、分期及部位的條件下，成人預後仍顯著較差，5 年存活率僅約 26.6%（兒童為 60.5%）。 可能原因包括：成人腫瘤中多重抗藥蛋白（multidrug-resistant proteins）表現較高、成人腫瘤科醫師對非 pleomorphic RMS 治療經驗不足、以及缺乏專屬的成人 RMS 治療方案。 [5]

NCCN 成人軟組織肉瘤指引明確區分 pleomorphic RMS 與 non-pleomorphic RMS 的治療路徑：前者按高惡性度軟組織肉瘤處理，後者則強烈建議轉介至有 RMS 治療經驗的機構，採用兒科式多模式治療策略。 [9]

想進一步了解 FOXO1 fusion status 如何影響 RMS 的風險分層與治療選擇嗎？

Rhabdomyosarcoma（RMS）的高危險群可從兩大面向來理解：遺傳易感性（genetic predisposition） 與 臨床預後不良因子（poor prognostic clinical features）。

一、遺傳易感性：與 RMS 相關的遺傳症候群

Children's Oncology Group（COG）一項針對 615 名新診斷 RMS 兒童的外顯子定序研究發現，約 7.3% 的患者攜帶生殖系癌症易感變異（germline cancer predisposition variants, CPV），且全部為 FOXO1 fusion-negative。這些變異在 embryonal RMS 中更為常見（10.0% vs alveolar 3.0%）。 [1-2]

NCCN 兒童軟組織肉瘤指引列出與 embryonal RMS 相關的遺傳症候群（heritable syndromes）如下： [3]

各症候群的重點特徵：

• Li-Fraumeni syndrome（TP53）：最常見的 RMS 相關易感症候群，終生肉瘤風險約 5–50%。TP53 為兒童癌症中最常見的生殖系突變基因。 [4-5]

• Neurofibromatosis type 1（NF1）：NF1 患者發生 RMS 的風險顯著升高，幾乎全為 embryonal subtype，好發於骨盆部位，平均診斷年齡僅 2.5 歲。 [6-7]

• Costello syndrome（HRAS）：攜帶 HRAS 致癌性錯義突變（如 p.G12V、p.G12S），RMS 終生風險估計約 10–15%。 [1][8]

• Noonan syndrome 及其他 RASopathies（PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1 等）：包括鑲嵌型（mosaic）RASopathies，均透過 RAS 訊號通路異常活化而增加 RMS 風險。 [3][8]

• DICER1-related tumor predisposition（DICER1）：與多種胚胎性腫瘤相關，包括 embryonal RMS。 [3]

• Beckwith-Wiedemann syndrome/spectrum（IGF2, CDKN1C, H19, KCNQ1OT1）：過度生長症候群，與多種胚胎性腫瘤（包括 RMS）風險增加有關。 [3]

此外，成人癌症易感基因如 BRCA2、PALB2 的生殖系突變也在少數 RMS 患者中被發現。 [5][9]

NCCN 指引強調，除了家族史之外，腫瘤的個別特徵（組織學亞型、anaplasia 有無、FOXO1 fusion status、年齡、部位、體細胞突變）都應納入考量，以決定是否進行生殖系基因檢測。 [3]

二、臨床預後不良因子：高風險分層族群

根據 NCCN 風險分層系統，以下臨床特徵定義了高風險（high-risk）RMS： [3]

• Stage 4（遠端轉移），任何年齡，FOXO1 gene-fusion positive

• Stage 4（遠端轉移），≥10 歲，FOXO1 gene-fusion negative

COG 大型分析（n=1727）確認，在所有預後因子中，轉移狀態（metastatic vs localized） 是最重要的第一分層因子（5 年 EFS：73% vs 30%），其次為 FOXO1 fusion status（localized 中 fusion-positive vs negative：EFS 52% vs 78%；metastatic 中：EFS 6% vs 46%）。 [10]

其他已知的不良預後因子包括： [11-12]

• 年齡 ≥10 歲（尤其是 AYA 及成人族群）

• 腫瘤體積 >5 cm

• 不利部位（parameningeal、bladder/prostate、extremity、trunk/retroperitoneum）

• 區域淋巴結侵犯（N1）

• Clinical Group III–IV（肉眼殘留或遠端轉移）

• 特定分子特徵：MYOD1 L122R 突變（spindle cell/sclerosing RMS 中預後極差）、TP53 突變、CDK4 擴增 [13]

三、環境因素