113 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 79 題

以下是常見與癌症幹細胞（Cancer Stem Cells, CSCs）密切相關的疾病類型及其臨床特徵的系統性整理。CSC 已在多種血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤中被鑑定，其存在與腫瘤的發生、復發、轉移和治療抗性密切相關。 [1-3]

一、血液系統惡性腫瘤（Hematologic Malignancies）

• 急性骨髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）：CSC 最早於 1994 年在 AML 中被鑑定，是 CSC 研究的里程碑。白血病幹細胞（Leukemic Stem Cells, LSCs）表面標記為 CD34⁺/CD38⁻，僅佔少數細胞卻能重建整個白血病細胞群。CSC 頻率與預後相關，幹細胞頻率越高預後越差。原始致癌突變常發生在造血幹細胞（hematopoietic stem cells）中，克隆性造血（clonal hematopoiesis）患者每年約有 1% 的白血病風險。 [1][4]

• 慢性骨髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）：白血病幹細胞源自帶有 BCR-ABL 融合基因的造血幹細胞。CML 從慢性期演變為急變期（blast crisis）的過程中，自我更新路徑（self-renewal pathways）被進一步活化。 [1]

二、乳癌（Breast Cancer）

乳癌 CSC 是最早被鑑定的實體腫瘤 CSC 之一，其表面標記為 CD44⁺/CD24⁻/low。臨床特徵包括：CSC 僅佔腫瘤細胞的少數，但能在免疫缺陷小鼠中重建完整的腫瘤異質性。 [1][5]三陰性乳癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）中 CSC 頻率特別高，與其侵襲性強、預後差密切相關。化療可能反而促進非幹性細胞獲得幹性（stemness），導致治療後復發。 [1-2]

三、腦腫瘤（Brain Tumors）

• 膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）：腦腫瘤 CSC 的主要標記為 CD133⁺（Prominin-1）。研究發現 GBM 的初始突變發生在腦室下區（subventricular zone）的正常神經幹細胞中，遠離原發腫瘤部位。GBM CSC 對放療和化療具有高度抗性，是腫瘤復發的主要原因。 [1][6-7]

四、大腸直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）

CRC CSC 的主要標記包括 CD44、CD133、CD24、EpCAM、LGR5 和 ALDH。ALDH1 的表達與腫瘤分期（stage II 至 IV 逐漸升高）、侵犯深度、遠端轉移及神經周圍侵犯（perineural invasion）顯著相關。CSC 頻率與預後相關，Wnt/β-catenin 信號通路在維持 CRC CSC 的自我更新中扮演核心角色。 [8-11]

五、肺癌（Lung Cancer）

肺癌 CSC 的標記包括 CD44、CD133 和 ALDH，與侵襲性腫瘤行為和不良治療結果相關。CSC 透過 Wnt/β-catenin、Notch 和 Hedgehog 信號通路維持幹性，對化療和放療具有固有抗性。 [5][12]

六、頭頸癌（Head and Neck Cancer, HNC）

頭頸部鱗狀細胞癌（Squamous Cell Carcinoma, SCC）中已鑑定出多種 CSC 標記，包括 CD44、ALDH1、CD133、Oct3/4、Nanog 和 Sox2。其中 ALDH1 和 Sox2 等標記與腫瘤分期、腫瘤大小和淋巴結轉移相關，可作為預後指標。 [13-14]

七、其他實體腫瘤

• 胃癌（Gastric Cancer）：CSC 標記為 CD44、CD166 和 ALDH，ALDH⁺ 細胞具有最高的致瘤性和化療抗性。 [15]

• 胰臟癌（Pancreatic Cancer）：已證實存在 CSC 亞群，具有高度致瘤性。 [16-17]

• 子宮頸癌（Cervical Cancer）：CSC 標記包括 CD133 和 CD44，CD133 可能作為治療反應的預測因子。 [5][18]

• 子宮內膜癌（Endometrial Cancer）：CSC 標記包括 CD24、CD40、CD44、CD133

抗癌藥物對癌症幹細胞（Cancer Stem Cells, CSCs）產生的「副作用」（即非預期的不良效應）可從兩個層面理解：一是藥物反而強化了 CSC 的存活與擴增（paradoxical pro-CSC effects），二是靶向 CSC 的藥物同時損害正常幹細胞（normal stem cell toxicity）。以下為先前對話中尚未提及的重要面向：

一、傳統化療對 CSC 的矛盾性促進效應（Paradoxical Effects）

1. 誘導非幹性癌細胞獲得幹性（Stemness Induction）：化療藥物如 paclitaxel 和 doxorubicin 可透過 HIF-1（hypoxia-inducible factor-1）依賴性途徑，誘導 S100A10/KDM6A 表觀遺傳重編程，活化多能性因子（pluripotency factors）如 NANOG、SOX2、KLF4 和 OCT4 的轉錄，使非幹性癌細胞轉化為 CSC 表型。 [1-2]

2. 化療誘導的外泌體（Exosome）介導抗藥性傳播：亞致死劑量的化療藥物促使癌細胞分泌含有特定 miRNA（如 miR-9-5p、miR-195-5p、miR-203a-3p、miR-378a-3p）的細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），這些 miRNA 傳遞至鄰近細胞後活化 WNT 和 NOTCH 幹性通路，誘導 CSC 表型和化療抗性。 [3-4]

3. 化療重塑腫瘤微環境（TME Remodeling）：最大耐受劑量（maximum-tolerated dose, MTD）化療可誘導癌相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）中持續的 STAT-1 和 NF-κB 活化，導致 ELR⁺ 趨化因子分泌，透過 CXCR-2 信號促進癌細胞向腫瘤起始細胞（tumor-initiating cells, TICs）的表型轉化。 [5]

4. 化療誘導的巨噬細胞吞噬效應（Efferocytosis）促進 CSC 富集：在卵巢癌中，化療誘導的凋亡腫瘤細胞被巨噬細胞吞噬後，透過 ODC1 驅動的多胺代謝重編程（polyamine metabolic reprogramming），增加 putrescine 含量，上調 SPP1/OPN 表達，經 OPN-CD44 軸賦予癌細胞幹性。 [6]

5. 化療誘導的單核細胞增多症（Monocytosis）：化療觸發骨髓造血幹細胞偏向單核細胞分化，導致全身性單核細胞趨化蛋白（MCP）升高，透過 MCP-CCR2 通路促進乳癌幹性。 [7]

二、抗癌藥物對正常幹細胞的毒性（Normal Stem Cell Toxicity）

1. 正常幹細胞比 CSC 更易受損：正常結腸幹細胞（colon stem cells）在 DNA 損傷時會抑制 DNA 修復機制並啟動凋亡以避免有害突變累積；但結腸癌細胞逃避此保護機制，導致化療反而優先殺傷正常幹細胞而保留 CSC。正常造血幹細胞（hematopoietic stem cells）暴露於電離輻射或 busulfan 後會發生早衰（premature senescence），而白血病幹細胞抵抗衰老，因此反覆化療會加劇正常幹細胞池的損耗，同時增加 CSC

抗癌藥物對癌症幹細胞（Cancer Stem Cells, CSCs）產生的「副作用」（即非預期的不良效應）可從兩個層面理解：一是藥物反而強化了 CSC 的存活與擴增（paradoxical pro-CSC effects），二是靶向 CSC 的藥物同時損害正常幹細胞（normal stem cell toxicity）。以下為先前對話中尚未提及的重要面向：

一、傳統化療對 CSC 的矛盾性促進效應（Paradoxical Effects）

1. 誘導非幹性癌細胞獲得幹性（Stemness Induction）：化療藥物如 paclitaxel 和 doxorubicin 可透過 HIF-1（hypoxia-inducible factor-1）依賴性途徑，誘導 S100A10/KDM6A 表觀遺傳重編程，活化多能性因子（pluripotency factors）如 NANOG、SOX2、KLF4 和 OCT4 的轉錄，使非幹性癌細胞轉化為 CSC 表型。 [1-2]

2. 化療誘導的外泌體（Exosome）介導抗藥性傳播：亞致死劑量的化療藥物促使癌細胞分泌含有特定 miRNA（如 miR-9-5p、miR-195-5p、miR-203a-3p、miR-378a-3p）的細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），這些 miRNA 傳遞至鄰近細胞後活化 WNT 和 NOTCH 幹性通路，誘導 CSC 表型和化療抗性。 [3-4]

3. 化療重塑腫瘤微環境（TME Remodeling）：最大耐受劑量（maximum-tolerated dose, MTD）化療可誘導癌相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）中持續的 STAT-1 和 NF-κB 活化，導致 ELR⁺ 趨化因子分泌，透過 CXCR-2 信號促進癌細胞向腫瘤起始細胞（tumor-initiating cells, TICs）的表型轉化。 [5]

4. 化療誘導的巨噬細胞吞噬效應（Efferocytosis）促進 CSC 富集：在卵巢癌中，化療誘導的凋亡腫瘤細胞被巨噬細胞吞噬後，透過 ODC1 驅動的多胺代謝重編程（polyamine metabolic reprogramming），增加 putrescine 含量，上調 SPP1/OPN 表達，經 OPN-CD44 軸賦予癌細胞幹性。 [6]

5. 化療誘導的單核細胞增多症（Monocytosis）：化療觸發骨髓造血幹細胞偏向單核細胞分化，導致全身性單核細胞趨化蛋白（MCP）升高，透過 MCP-CCR2 通路促進乳癌幹性。 [7]

二、抗癌藥物對正常幹細胞的毒性（Normal Stem Cell Toxicity）

1. 正常幹細胞比 CSC 更易受損：正常結腸幹細胞（colon stem cells）在 DNA 損傷時會抑制 DNA 修復機制並啟動凋亡以避免有害突變累積；但結腸癌細胞逃避此保護機制，導致化療反而優先殺傷正常幹細胞而保留 CSC。正常造血幹細胞（hematopoietic stem cells）暴露於電離輻射或 busulfan 後會發生早衰（premature senescence），而白血病幹細胞抵抗衰老，因此反覆化療會加劇正常幹細胞池的損耗，同時增加 CSC 的生長優勢。 [8]

2. Doxorubicin 對骨髓幹細胞與乳癌幹細胞的相反效應：Doxorubicin 透過 glucosylceramide synthase（GCS）的差異表達，消滅骨髓幹細胞（BMSCs）卻擴增乳癌幹細胞（BCSCs）。治療劑量的 doxorubicin 使 BMSCs 數量減少，同時使 BCSCs 增加超過三倍。 [9]

3. 化療對正常幹細胞的長期基因毒性損傷：Oxaliplatin 在結腸正常成體幹細胞（adult stem cells, ASCs）中平均誘導 535 ± 260 個體細胞突變，增加了繼發性惡性腫瘤（secondary malignancies）的風險。化療還導致正常細胞端粒（telomere）顯著縮短、端粒酶活性下調和端粒功能障礙，可能導致組織/器官損傷和繼發性惡性腫瘤。 [10-12]

4. 骨髓微環境的持久損傷：化療對骨髓間充質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）造成顯著且可能不可逆的損傷，包括自由基損傷和凋亡通路活化。研究發現化療後 1 年甚至 17 年，骨髓 MSCs 中仍可檢測到顯著增加的 DNA 損傷。 [11][13]

三、CSC 靶向治療的正常組織毒性

1. BET 抑制劑（BET pathway inhibitors）：靶向 BET 表觀遺傳讀取蛋白以抑制 MYC 等致癌基因，但正常腸道幹細胞和 CSC 均為其靶標，最大有效劑量可能對正常腸道幹細胞產生同等毒性，導致嚴重胃腸道毒性（severe gastrointestinal toxicity），治療窗口（therapeutic index）可能不理想。 [14]

2. ROS 通路靶向藥物：如 L-S,R-buthionine sulfoximine 等靶向活性氧（reactive oxygen species, ROS）通路的藥物，同時靶向正常幹細胞，導致限制臨床使用的毒性。相比之下，venetoclax（BCL2 抑制劑）能選擇性殺傷 AML 幹細胞，在老年高危患者中實現至少 60% 的完全緩解率。 [14]

3. 藥物選擇性決定療效與毒性：一項針對超過 100 種 FDA 批准抗癌藥物的研究發現，能選擇性靶向 CSC 而非正常幹細胞（hSCs）的藥物展現出更好的臨床療效（以總生存期衡量）和更少的不良反應（adverse effects）；而非選擇性藥物則毒性更大、療效更差。 [15]

四、免疫治療相關的 CSC 反饋效應

CSC 高表達 PD-L1，且 PD-L1 表達水平高於非幹性癌細胞。值得注意的是，有證據顯示 anti-PD-1 治療後可能出現 CSC 的補充性增殖（CSC replenishment），即免疫檢查點抑制劑（ICIs）在殺傷部分腫瘤細胞的同時，可能透過免疫微環境重塑間接促進 CSC 的富集。 [16-17]

總結而言，抗癌藥物對 CSC 的「副作用」本質上是一把雙刃劍（double-edged sword）：傳統化療在殺傷腫瘤大部分細胞的同時，透過多種機制反而促進 CSC 的存活、擴增和轉移；而靶向 CSC 的新型療法則面臨正常幹細胞毒性的挑戰。 [8][18-19]

Would you like me to explore specific combination strategies that are being developed to overcome these paradoxical effects, such as metronomic chemotherapy or dual CSC-targeted approaches?