113 年耳鼻喉科專科醫師考古題第 93 題
下列有關頭頸癌分期(staging)的敘述，何者錯誤？
- (A) 在 TNM 的各項分類有疑義(doubt)時，應採用較低(lower, less advanced)的分期。
- (B) 除了甲狀腺癌外，中線的淋巴結轉移(midline nodes)應視為同側(ipsilateral)轉移。
- (C) 復發性的頭頸癌，應在 TNM 分期的前端加上大寫字首”R”。
- (D) 口腔發生的小唾液腺上皮細胞癌(carcinoma arising in minor salivary glands)也是依照口腔癌的 TNM 規則來進行分期。
正確答案：(C) 復發性的頭頸癌，應在 TNM 分期的前端加上大寫字首”R”。
詳解
答案 (C) 是錯誤的選項，關鍵在於 TNM 分期中復發性腫瘤（recurrent tumor）的前綴應使用小寫字母 "r"，而非大寫 "R"。以下逐項分析：
(A) 正確。 AJCC/UICC TNM 分期的通則（General Rule 4）明確規定：當 T、N、M 各項分類有疑義（doubt）時，應採用較低（less advanced）的分期類別。這是為了避免過度分期（overstaging）。 [1]
(B) 正確。 在頭頸癌分期中，中線淋巴結（midline nodes）被視為同側（ipsilateral）淋巴結。NCCN 頭頸癌指引的分期表中明確註記："Midline nodes are considered ipsilateral nodes." 唯一的例外是甲狀腺癌（thyroid carcinoma），其有獨立的淋巴結分期規則。 [2]
(C) 錯誤選項（正解）。 根據 AJCC/UICC TNM 分期系統，復發性腫瘤的分期前綴應使用小寫 "r"（即 rTNM），而非大寫 "R"。文獻明確指出："the new disease extent should be classified using the 'r' prefix to reflect recurrent disease"。此外，復發性分期可進一步分為 r-clinical（rcTNM）和 r-pathological（rpTNM）。題目中敘述使用「大寫字首 "R"」，這是錯誤的。值得注意的是，大寫 "R" 在 TNM 系統中另有其意義——代表 [3-4]殘餘腫瘤分類（Residual Tumor Classification），用於描述治療後殘餘腫瘤的狀態（R0 = 無殘餘、R1 = 鏡下殘餘、R2 = 肉眼殘餘）。 [5]
(D) 正確。 在 AJCC 第八版中，口腔內發生的小唾液腺癌（minor salivary gland carcinoma）確實是依照其發生部位（site of origin）的 TNM 規則來分期，即依照口腔癌的 TNM 規則。文獻指出："Minor SGCs have traditionally been staged according to site of origin"。值得一提的是，AJCC 第九版（TNM9）已將大小唾液腺癌整合為統一的分期系統，但在第八版的規則下，選項 (D) 的敘述是正確的。 [6]
總結：(C) 的錯誤關鍵點在於混淆了大小寫。 TNM 系統中，小寫 "r" 代表 recurrent（復發），大寫 "R" 代表 Residual tumor（殘餘腫瘤）。兩者意義完全不同，不可互換。
Would you like me to further explore the differences between the AJCC 8th and 9th edition staging systems for salivary gland carcinomas?
參考文獻
延伸學習
頭頸癌（head and neck cancer）的高風險族群可依據致癌因子分為兩大類：菸酒相關（tobacco/alcohol-associated） 與 HPV 相關（HPV-associated），此外在亞洲地區，嚼檳榔（betel quid chewing） 是極為重要的獨立危險因子。
一、菸酒相關高風險族群
吸菸者（tobacco users）：吸菸是全球最主要的頭頸癌危險因子。一項涵蓋 19 個病例對照研究的國際分析顯示，吸菸者罹患 HNSCC 的風險為不吸菸者的 4.52 倍（OR 4.52），且風險隨 pack-years 增加而遞增，超過 50 pack-years 者 OR 高達 6.81。無煙菸草（smokeless tobacco）使用者罹患口腔癌（oral cavity cancer）的相對風險亦為 1.8 倍。 [1]
酗酒者（heavy alcohol consumers）：每日飲酒 ≥3 杯者，HNSCC 風險顯著上升（OR 2.04）。更重要的是，菸酒合併使用具有超乘效應（synergistic/multiplicative effect），合併使用無煙菸草、吸菸與飲酒者的口腔癌 OR 可高達 16.2。 [1-2]
二、HPV 相關高風險族群
在美國與歐洲，60%–70% 的口咽癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC）與 HPV 感染相關，主要為 HPV-16 型（佔 86.9%）。HPV 相關口咽癌的高風險族群特徵包括： [1][3]
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男性（男女發生率比約 4.7:1）
-
較年輕（中位診斷年齡約 54 歲，相較 HPV 陰性者的 66 歲）
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多重性伴侶，尤其是口交（oral sex）伴侶數 >10 人者，OR 達 4.3 [4]
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較早開始口交（<18 歲 vs >20 歲：aOR 1.8） [4]
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白人（White）族群發生率最高 [5]
三、嚼檳榔族群（betel quid chewers）
全球約 10%–20% 的人口（主要在南亞及東南亞）有嚼檳榔習慣。檳榔（areca nut）即使不含菸草，仍為口腔癌的強力獨立危險因子。在東亞族群的研究中，嚼檳榔者的頭頸癌 OR 高達 8.23，為該族群中最強的單一危險因子，終生罹患上呼吸消化道癌症（UADT cancer）的風險為 9.42%（非嚼食者僅 1.65%）。 [1][6-7]
四、其他高風險族群
-
Epstein-Barr virus（EBV）感染者：特別與鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）相關 [8]
-
Fanconi anemia 患者：帶有 DNA 修復基因（DNA repair genes）的生殖系突變（germline variants），20 年內約 19% 發展為 HNSCC [1]
-
其他因素包括：遺傳易感性（genetic susceptibility）、喉咽逆流（laryngopharyngeal reflux）、高動物脂肪/低蔬果飲食、特定職業暴露、空氣污染及先前放射治療史 [8]
Would you like me to explore the evidence on HPV vaccination for head and neck cancer prevention, including the expected timeline for impact on oropharyngeal cancer incidence?
頭頸癌藥物治療的常見副作用（adverse effects）可依治療類型分為：化學治療（chemotherapy）、標靶治療（targeted therapy） 與 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs） 三大類。
一、化學治療常見副作用
鉑類化療（platinum-based chemotherapy） 是頭頸癌治療的基石，常見副作用包括：
血液學毒性（hematologic toxicity）：中性球減少（neutropenia）、白血球減少（leukopenia）、貧血（anemia）與血小板減少（thrombocytopenia）。TPF 方案（docetaxel + cisplatin + 5-FU）的 3-4 級中性球減少發生率達 20.5%，白血球減少 10.9%。 [1-2]
腎毒性（nephrotoxicity）：Cisplatin 可導致腎功能損傷，發生率約 37%，並伴隨電解質異常（如低鎂血症 hypomagnesemia、低鉀血症 hypokalemia）。 [3-4]
耳毒性（ototoxicity）：包括感音神經性聽力喪失（sensorineural hearing loss）與耳鳴（tinnitus），發生率約 31%。 [3]
神經毒性（neurotoxicity）：感覺性周邊神經病變（sensory peripheral neuropathy）。 [3]
消化道毒性：噁心（nausea）、嘔吐（vomiting）、腹瀉（diarrhea）、食慾不振（anorexia）。TPF 方案中嘔吐發生率 10.9%。 [1-2]
黏膜炎（mucositis）與口腔炎（stomatitis）：幾乎所有接受放化療的患者都會發生黏膜炎，其中 62% 為嚴重（severe）等級。這是導致口腔疼痛、進食困難與體重減輕的主要原因。 [3][5-6]
其他急性毒性：口乾（xerostomia, 20%）、吞嚥困難（dysphagia, 12%）、皮膚炎（dermatitis, 14-20%）、味覺異常（dysgeusia）、聲音改變、掉髮（alopecia）。 [3][6]
晚期毒性（late toxicity）：包括牙關緊閉（trismus）、咽部狹窄（pharyngeal stricture）、甲狀腺功能低下（hypothyroidism）、頸動脈粥狀硬化（carotid atherosclerosis）、牙齒問題與顎骨放射性壞死（osteoradionecrosis, 10-18%）。 [3]
上表比較了患者自評（PRO-CTCAE）與醫師評估（CTCAE）的副作用嚴重度，顯示患者對口乾、吞嚥困難等症狀的感受往往比醫師評估更嚴重。 [7]
二、標靶治療：Cetuximab（EGFR 抑制劑）
皮膚毒性（dermatologic toxicity）：最具特徵性的副作用。痤瘡樣皮疹（acneiform rash）發生率高達 82-87%，其中 10-17% 為 3-4 級嚴重皮疹。皮疹通常在治療前兩週出現，停藥後可持續超過 28 天。其他皮膚問題包括皮膚乾燥龜裂（skin drying and fissuring）、甲溝炎（paronychia）、結膜炎（conjunctivitis）、眼瞼炎（blepharitis）與多毛症（hypertrichosis）。 [8]
電解質異常：低鎂血症（hypomagnesemia） 發生率達 55%，其中 6-17% 為 3-4 級。常伴隨低鉀血症與低鈣血症（hypocalcemia）。需在治療期間及停藥後至少 8 週持續監測並補充電解質。 [8]
輸注反應（infusion reactions）：8.4% 患者發生任何等級的輸注反應，2.2% 為嚴重（3-4 級）。曾被蜱蟲叮咬或紅肉過敏者風險增加。 [8]
心肺毒性
頭頸癌藥物治療的常見副作用（adverse effects）可依治療類型分為：化學治療（chemotherapy）、標靶治療（targeted therapy） 與 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs） 三大類。
一、化學治療常見副作用
鉑類化療（platinum-based chemotherapy） 是頭頸癌治療的基石，常見副作用包括：
血液學毒性（hematologic toxicity）：中性球減少（neutropenia）、白血球減少（leukopenia）、貧血（anemia）與血小板減少（thrombocytopenia）。TPF 方案（docetaxel + cisplatin + 5-FU）的 3-4 級中性球減少發生率達 20.5%，白血球減少 10.9%。 [1-2]
腎毒性（nephrotoxicity）：Cisplatin 可導致腎功能損傷，發生率約 37%，並伴隨電解質異常（如低鎂血症 hypomagnesemia、低鉀血症 hypokalemia）。 [3-4]
耳毒性（ototoxicity）：包括感音神經性聽力喪失（sensorineural hearing loss）與耳鳴（tinnitus），發生率約 31%。 [3]
神經毒性（neurotoxicity）：感覺性周邊神經病變（sensory peripheral neuropathy）。 [3]
消化道毒性：噁心（nausea）、嘔吐（vomiting）、腹瀉（diarrhea）、食慾不振（anorexia）。TPF 方案中嘔吐發生率 10.9%。 [1-2]
黏膜炎（mucositis）與口腔炎（stomatitis）：幾乎所有接受放化療的患者都會發生黏膜炎，其中 62% 為嚴重（severe）等級。這是導致口腔疼痛、進食困難與體重減輕的主要原因。 [3][5-6]
其他急性毒性：口乾（xerostomia, 20%）、吞嚥困難（dysphagia, 12%）、皮膚炎（dermatitis, 14-20%）、味覺異常（dysgeusia）、聲音改變、掉髮（alopecia）。 [3][6]
晚期毒性（late toxicity）：包括牙關緊閉（trismus）、咽部狹窄（pharyngeal stricture）、甲狀腺功能低下（hypothyroidism）、頸動脈粥狀硬化（carotid atherosclerosis）、牙齒問題與顎骨放射性壞死（osteoradionecrosis, 10-18%）。 [3]
上表比較了患者自評（PRO-CTCAE）與醫師評估（CTCAE）的副作用嚴重度，顯示患者對口乾、吞嚥困難等症狀的感受往往比醫師評估更嚴重。 [7]
二、標靶治療：Cetuximab（EGFR 抑制劑）
皮膚毒性（dermatologic toxicity）：最具特徵性的副作用。痤瘡樣皮疹（acneiform rash）發生率高達 82-87%，其中 10-17% 為 3-4 級嚴重皮疹。皮疹通常在治療前兩週出現，停藥後可持續超過 28 天。其他皮膚問題包括皮膚乾燥龜裂（skin drying and fissuring）、甲溝炎（paronychia）、結膜炎（conjunctivitis）、眼瞼炎（blepharitis）與多毛症（hypertrichosis）。 [8]
電解質異常：低鎂血症（hypomagnesemia） 發生率達 55%，其中 6-17% 為 3-4 級。常伴隨低鉀血症與低鈣血症（hypocalcemia）。需在治療期間及停藥後至少 8 週持續監測並補充電解質。 [8]
輸注反應（infusion reactions）：8.4% 患者發生任何等級的輸注反應，2.2% 為嚴重（3-4 級）。曾被蜱蟲叮咬或紅肉過敏者風險增加。 [8]
心肺毒性：心肌缺血（myocardial ischemia）與心肺驟停（cardiopulmonary arrest）風險增加，特別是合併放化療時。 [8]
間質性肺病（interstitial lung disease, ILD）：發生率 <0.5%，但可能致命。 [8]
感染風險增加：合併化療時感染發生率 44%（對照組 27%），嚴重感染 11%（對照組 8%）。 [8]
三、免疫檢查點抑制劑（Pembrolizumab、Nivolumab）
免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）：發生率約 31-43%，其中 5-10% 為 3 級以上。irAEs 可發生於治療期間或治療結束後，影響多個器官系統。 [9-12]
最常見的 irAEs 包括：
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甲狀腺功能異常（thyroid disorders）：甲狀腺功能低下（hypothyroidism）是最常見的 irAE，pembrolizumab 組發生率達 24.7%（對照組 5.4%）。 [9-10]
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肺炎（pneumonitis）：發生率約 1-14%，是最嚴重的 irAE 之一，可能致命。KEYNOTE-689 研究中 6 例肺炎患者包括 1 例死亡。 [9][13]
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結腸炎（colitis）與肝炎（hepatitis）：需注意 CMV 感染可能模擬 irAE。 [11]
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皮膚炎（dermatitis）：發生率較 cetuximab 低。 [10]
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其他：肌炎（myositis）、重症肌無力（myasthenia gravis）、心肌炎（myocarditis）、腎炎（nephritis）等。 [11-12]
感染風險：irAEs 的免疫抑制治療（如類固醇）會增加感染風險，包括結核病（TB）再活化、B 型肝炎（HBV）再活化、侵襲性黴菌感染、肺囊蟲肺炎（PJP）、李斯特菌（Listeria）、CMV 與 VZV 感染。NCCN 建議治療前篩檢 HBV 與潛伏性 TB，高劑量類固醇使用者需考慮 PJP 預防。 [11]
心血管事件：Durvalumab 的心血管不良事件風險較 pembrolizumab 與 nivolumab 高；pembrolizumab 的高血壓（hypertension）風險較 nivolumab 高（3.72 倍）。 [14]
腫瘤出血（tumor bleeding）：pembrolizumab 單藥治療組 7%、合併化療組 9%。 [10]
一般副作用：疲倦（fatigue）、貧血（anemia）、咳嗽（cough）等，但整體嚴重副作用率（17-72%）低於化療合併 cetuximab（69-83%）。 [10]
治療中斷：pembrolizumab 組因副作用停藥率 17.7%（對照組 12.4%），最常見原因為肺炎（1.9%）。 [9]
值得注意的是，irAEs 可能在停藥後數月甚至數年發生，且部分毒性（如炎性關節炎、肺炎）可能需要長期管理。患者需被教育辨識 irAEs 症狀並及時通報所有醫療人員其免疫治療史。 [12][15]
Would you like me to explore the evidence on supportive care strategies for managing specific adverse effects, such as mucositis or immune-related pneumonitis?