113 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 51 題

頭頸癌 (head and neck cancer, HNC) 患者的吞嚥困難 (dysphagia) 發生率隨分期 (stage) 升高而顯著增加，早期與晚期之間差異明顯。以下依據文獻整理各分期的差異：

治療前 (pretreatment) 吞嚥困難發生率

整體而言，所有新診斷的頭頸癌患者中，約 21–28% 在治療前即有吞嚥困難。但若單看咽部腫瘤 (pharyngeal cancers)，治療前吞嚥困難比率可高達 [1-2] 50%。一項荷蘭大型前瞻性研究 (NET-QUBIC, n=603) 顯示，治療前有 [1] 53% 的患者自述吞嚥問題，其中 stage III–IV 腫瘤患者的吞嚥問題顯著更嚴重，表現為進食時間延長 (longer eating duration) 等指標明顯惡化。Florie 等 (2024) 的研究在校正年齡、共病及腫瘤部位後，確認 [3]晚期癌症 (advanced-stage cancer) 是治療前吞嚥困難的獨立危險因子。 [2]

腫瘤 T 分期 (T-stage) 的影響

美國耳鼻喉頭頸外科學會 (AAO-HNS) 的專家共識聲明明確指出，與吞嚥功能不良相關的腫瘤因素包括進階腫瘤分期 (T3–T4) 及淋巴結分期 (nodal stage)。具體而言： [1]

• 早期 (T1–T2 N0)：接受小範圍放射治療 (small-field radiation) 或單一模式手術 (single-modality surgery) 的患者，慢性吞嚥困難 (chronic dysphagia) 相對少見。 [4]

• 晚期 (T3–T4)：接受多模式治療 (multimodality therapy) 的局部晚期患者，估計約 45–55% 會出現某種程度的慢性吞嚥困難。Harms 等 (2019) 針對口咽癌 (oropharyngeal cancer) 存活者的研究發現，T3–T4 患者在長期追蹤時的胃造口管 (gastrostomy) 使用率顯著高於 T1–T2 患者 (p=0.01)，且此關聯不受 p16 狀態或菸草暴露史影響。 [1][4-5]

治療後的長期吞嚥困難

從治療前到治療後，吞嚥困難的盛行率呈現動態變化。NET-QUBIC 研究顯示：治療前 53% → 治療後 3 個月高峰 70% → 6 個月 59% → 12 個月 50% → 24 個月 48%。整體而言， [3]45–75% 的頭頸癌存活者最終會受到吞嚥困難的影響。接受放射化療 (chemoradiotherapy) 的患者，5 年內吸入性肺炎 (aspiration pneumonia) 發生率約 [1] 24%。 [1]

依腫瘤部位的差異

在相同分期下，不同部位的吞嚥困難發生率也有顯著差異：咽部腫瘤 (pharyngeal cancer) 最高，其中下咽癌 (hypopharyngeal cancer) 的誤吸率約 35%，口咽癌 (oropharyngeal cancer) 約 24%，而喉癌 (laryngeal cancer) 約 11%、口腔癌 (oral cavity cancer) 約 12%。 [6]

總結而言，分期越晚、腫瘤越大、治療越複雜（尤其是「三合一治療」triple therapy：手術 + 放療 + 化療），吞嚥困難的發生率和嚴重度均顯著上升。 [1][4]

是否需要進一步探討不同治療模式（如 IMRT、transoral robotic surgery）對各分期患者吞嚥功能保留的比較？

頭頸癌治療相關藥物影響吞嚥功能的主要副作用包括：黏膜炎 (mucositis)、口乾症 (xerostomia)、味覺改變 (dysgeusia)、纖維化 (fibrosis)，以及貧血 (anemia) 導致的吞嚥肌肉量減少。不同藥物類別的影響各有特點：

化學治療藥物 (Chemotherapy)

黏膜炎 (mucositis) 是化療最常見且影響吞嚥的劑量限制性毒性 (dose-limiting toxicity)。併用放射化療 (chemoradiotherapy, CRT) 時，62% 的患者會出現嚴重黏膜炎，導致口腔疼痛、進食困難及分泌物增加。 [1-2]

鉑類藥物 (platinum-based chemotherapy) 的影響：

• Cisplatin（順鉑）：與黏膜炎發生率增加顯著相關。併用放療時會加重吞嚥困難，但仍是標準治療。 [1][3]

• 併用化療與放療的協同毒性：多項研究顯示，化療加入放療後，吞嚥困難及咽食道狹窄 (pharyngoesophageal stricture, PES) 風險顯著上升。在多變量分析中，加入化療是吞嚥困難最強預測因子 (OR 9.03, 95% CI 1.77–46.08, p=0.01)。 [3]

• 長期黏膜炎的影響：持續 >15 週的 grade 2 黏膜炎與狹窄形成顯著相關，因長期對立的潰瘍黏膜面會導致環狀疤痕 (circumferential scarring)。 [3]

其他化療藥物：

• Taxane 類藥物：回顧性研究顯示，taxane-based 化療的食道狹窄率為 23%，高於 platinum-based 的 9%。 [3]

• Melphalan（美法侖）：與黏膜炎及吞嚥困難惡化相關。 [1]

貧血 (anemia) 的間接影響：2025 年研究發現，CRT 期間的貧血 (血紅素 ≤8.0 g/dL) 是治療後 3 個月管灌依賴 (feeding tube dependency) 的獨立危險因子 (OR 5.25, p=0.02)，且與吞嚥肌肉（舌複合肌群 tongue complex muscles）橫截面積下降顯著相關 (coefficient 8.21, p<0.001)。 [4]

標靶治療藥物 (Targeted Therapy)

Cetuximab（西妥昔單抗，抗 EGFR 單株抗體）：

• 黏膜炎發生率：cetuximab 併用放療 (bioradiotherapy, BRT) 的 grade ≥3 黏膜炎/口腔炎發生率為 64.3%，與 cisplatin 併用放療的 41.4% 相比略高但無統計學差異 (p=0.1484)。 [5]

• 無法經口進食比率：BRT 組為 38.5%，CRT 組為 55.2% (p=0.2053)，顯示兩者在吞嚥功能影響上相當。 [5]

• 治療結束時管灌使用率：NRG-HN004 研究顯示，cetuximab + 放療組治療結束時 61.5% 需要管灌，1 年後降至 9.2%。 [6-7]

• 長期吞嚥功能：RTOG 1016 研究顯示，cetuximab 組與 cisplatin 組在 1 年時的吞嚥問題嚴重度無顯著差異，但 cetuximab 組在 1 年時的吞嚥症狀較基線惡化程度略高於 cisplatin 組 (7.6 vs 2.5, p=0.0382)，但未達臨床顯著差異。 [7]

• Cochrane 系統性回顧：加入 EGFR 單株抗體（主要為 cetuximab）與標準治療相比，所有等級吞嚥困難 (RR 0.97, 95% CI 0.92–1.03) 及 grade ≥3 吞嚥困難 (RR 0.93,

頭頸癌治療相關藥物影響吞嚥功能的主要副作用包括：黏膜炎 (mucositis)、口乾症 (xerostomia)、味覺改變 (dysgeusia)、纖維化 (fibrosis)，以及貧血 (anemia) 導致的吞嚥肌肉量減少。不同藥物類別的影響各有特點：

化學治療藥物 (Chemotherapy)

黏膜炎 (mucositis) 是化療最常見且影響吞嚥的劑量限制性毒性 (dose-limiting toxicity)。併用放射化療 (chemoradiotherapy, CRT) 時，62% 的患者會出現嚴重黏膜炎，導致口腔疼痛、進食困難及分泌物增加。 [1-2]

鉑類藥物 (platinum-based chemotherapy) 的影響：

• Cisplatin（順鉑）：與黏膜炎發生率增加顯著相關。併用放療時會加重吞嚥困難，但仍是標準治療。 [1][3]

• 併用化療與放療的協同毒性：多項研究顯示，化療加入放療後，吞嚥困難及咽食道狹窄 (pharyngoesophageal stricture, PES) 風險顯著上升。在多變量分析中，加入化療是吞嚥困難最強預測因子 (OR 9.03, 95% CI 1.77–46.08, p=0.01)。 [3]

• 長期黏膜炎的影響：持續 >15 週的 grade 2 黏膜炎與狹窄形成顯著相關，因長期對立的潰瘍黏膜面會導致環狀疤痕 (circumferential scarring)。 [3]

其他化療藥物：

• Taxane 類藥物：回顧性研究顯示，taxane-based 化療的食道狹窄率為 23%，高於 platinum-based 的 9%。 [3]

• Melphalan（美法侖）：與黏膜炎及吞嚥困難惡化相關。 [1]

貧血 (anemia) 的間接影響：2025 年研究發現，CRT 期間的貧血 (血紅素 ≤8.0 g/dL) 是治療後 3 個月管灌依賴 (feeding tube dependency) 的獨立危險因子 (OR 5.25, p=0.02)，且與吞嚥肌肉（舌複合肌群 tongue complex muscles）橫截面積下降顯著相關 (coefficient 8.21, p<0.001)。 [4]

標靶治療藥物 (Targeted Therapy)

Cetuximab（西妥昔單抗，抗 EGFR 單株抗體）：

• 黏膜炎發生率：cetuximab 併用放療 (bioradiotherapy, BRT) 的 grade ≥3 黏膜炎/口腔炎發生率為 64.3%，與 cisplatin 併用放療的 41.4% 相比略高但無統計學差異 (p=0.1484)。 [5]

• 無法經口進食比率：BRT 組為 38.5%，CRT 組為 55.2% (p=0.2053)，顯示兩者在吞嚥功能影響上相當。 [5]

• 治療結束時管灌使用率：NRG-HN004 研究顯示，cetuximab + 放療組治療結束時 61.5% 需要管灌，1 年後降至 9.2%。 [6-7]

• 長期吞嚥功能：RTOG 1016 研究顯示，cetuximab 組與 cisplatin 組在 1 年時的吞嚥問題嚴重度無顯著差異，但 cetuximab 組在 1 年時的吞嚥症狀較基線惡化程度略高於 cisplatin 組 (7.6 vs 2.5, p=0.0382)，但未達臨床顯著差異。 [7]

• Cochrane 系統性回顧：加入 EGFR 單株抗體（主要為 cetuximab）與標準治療相比，所有等級吞嚥困難 (RR 0.97, 95% CI 0.92–1.03) 及 grade ≥3 吞嚥困難 (RR 0.93, 95% CI 0.83–1.04) 均無顯著差異。 [8]

上圖顯示 cetuximab + 放療與單純放療在整體健康狀態、管灌依賴及語言問題三個功能領域的生活品質變化，兩組在 12 個月追蹤期間呈現相似的下降與恢復模式。 [9]

免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)

口腔免疫相關不良事件 (oral immune-related adverse events, irAEs)：

• 發生率：大型回顧性研究 (n=4,683) 顯示，6.8% 的 ICI 治療患者出現口腔相關症狀，其中口乾症 (xerostomia) 68.5%、口腔黏膜疾病 33.4%、味覺改變 (dysgeusia) 24.0%。 [10]

• 發生時間：50.9% 在治療開始後 3 個月內發生，85.5% 在 12 個月內發生。 [10]

免疫性黏膜炎 (immune-mediated mucositis)：

• 臨床表現：最常見為吞嚥疼痛 (odynophagia) 及口腔疼痛 (89%)，91% 為 CTCAE grade 1–2，但約 24% 需要免疫抑制治療。 [11]

• 發病時間：從 ICI 開始到黏膜炎發生的中位時間為 91 天。 [11]

• 復發率：約 39% 患者會出現黏膜炎復發。使用免疫抑制劑治療者復發率更高 (61% vs 32%, p=0.006)，且症狀持續時間更長 (84 vs 34 天, p=0.002)。 [11]

• 嚴重案例：文獻報告 pembrolizumab 治療 14 個療程後出現 grade 4 口腔及咽部黏膜炎合併食道炎，需靜脈注射 methylprednisolone 2 mg/kg/day 治療。 [12]

與化療併用的加成效應：併用細胞毒性藥物可能加重口腔不良事件風險，代表不同致病機制的累加效應。 [10]

NCCN 管理建議：

• 輕度 (G1)：繼續免疫治療，飲食調整，局部抗炎藥物（如 dexamethasone 漱口液、高效局部類固醇）。 [13]

• 中度 (G2)：暫停免疫治療，prednisone 或 IV methylprednisolone 0.5–1 mg/kg/day。 [13]

• 重度 (G3–4)：暫停免疫治療，住院治療，prednisone 或 IV methylprednisolone 1–2 mg/kg/day。 [13]

口乾症 (sicca syndrome)：中重度病例需暫停免疫治療，使用 prednisone 20–40 mg/day 2–4 週後逐漸減量，並考慮全身性唾液促進劑 (cevimeline 或 pilocarpine)。 [13]

治療後吞嚥困難的動態變化

無論藥物類別，吞嚥功能在治療後 3 個月達到最差（EAT-10 評分從基線 8.8 升至 13.5, p<0.001；稀液體誤吸率從 32.6% 升至 44.9%, p=0.034），之後逐漸改善，但 6 個月時仍未完全恢復至基線。接受放射化療的患者吞嚥困難更嚴重且持續時間更長。 [14-15]

是否需要進一步探討預防性吞嚥復健運動 (prophylactic swallowing exercises) 在減輕這些藥物副作用方面的證據？