110 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 52 題

根據目前文獻，年齡和性別並非口腔癌術後組織標本縮小率 (specimen shrinkage) 的顯著影響因素。

直接證據： Brotherston et al. (2015) 針對口腔舌癌 (oral tongue carcinoma) 進行 whole-mount histopathologic 分析，明確指出：「Age, gender, and T stage were independent of shrinkage」——即年齡、性別和 T 分期均與標本縮小率無統計學上的顯著相關性。該研究中腫瘤體積平均縮小 20.2%（p=0.0006），但各腫瘤間及同一腫瘤不同切片間的縮小程度差異很大（面積縮小範圍 0%–48%），作者因此建議需逐例 (case-by-case) 評估縮小程度。 [1]

已知的顯著影響因素： 相較於年齡和性別，文獻中已確認的影響 specimen shrinkage 的因素主要包括：

• 腫瘤位置 (tumor subsite)：El-Fol et al. (2015) 發現頰黏膜 (buccal mucosa) 的 margin 縮小率高達 47.6%，而口底 (floor of mouth) 僅 4.8%，舌部 (tongue) 為 33.3%，不同位置間差異具統計顯著性。 [2]

• 腫瘤大小 / T 分期 (T-staging)：Mistry et al. (2005) 發現 T1/T2 腫瘤的 margin 縮小率（25.6%）顯著大於 T3/T4（9.2%, p<0.011），推測較小腫瘤周圍正常組織比例較高，因此整體縮小更明顯。 但 Brotherston et al. 的研究則未發現 T 分期與縮小率的顯著關聯，顯示此因素的影響可能因研究方法不同而有差異。 [1][3]

• 組織內在特性 (intrinsic tissue properties)：Umstattd et al. (2017) 指出縮小主要與組織本身的特性有關（如肌肉的 unopposed contraction），而非福馬林固定效應。 American Head and Neck Society 的綜述也強調 unopposed muscle contraction 是造成 20%–40% 縮小的主因。 [4-5]

總結： 目前的證據顯示，口腔癌術後標本縮小率主要受腫瘤解剖位置和組織內在特性（尤其是肌肉含量與張力）影響，而年齡和性別並非顯著的預測因子。不過需注意，專門針對年齡和性別對 shrinkage 影響的大規模前瞻性研究仍然有限，現有結論主要來自小樣本研究。

Would you like me to explore the specific recommended in-situ margin distances for different oral cavity subsites to compensate for the varying degrees of specimen shrinkage?

口腔癌術後 specimen shrinkage 造成的 margin 縮小，直接影響病理報告中的 margin 分類（positive / close / clear），進而影響復發風險評估與輔助治療決策。以下從多個層面分析其臨床影響：

一、Margin 距離與局部復發率的關係

Tasche et al. (2017) 在 432 例口腔鱗狀細胞癌 (OCSCC) 中發現，margin 距離與局部復發率 (local recurrence, LR) 呈指數反比關係：positive margin 的 LR 為 44%，<1 mm 為 28%，1 mm 為 17%，2 mm 為 13%，≥5 mm 為 11%。最顯著的復發風險下降發生在從 positive margin 到 1 mm 之間。 以下圖表清楚呈現此一關係： [1]

一項 2026 年的統合分析 (meta-analysis) 也證實：positive margins（<5 mm）與顯著較高的局部復發率相關（OR=2.72; 95% CI: 2.04–3.62; p<0.001），而 negative margins（≥5 mm）則與 5 年存活率提高 1.58 倍相關。 [2]

二、Shrinkage 如何間接推高復發風險

由於 specimen shrinkage 可達 20%–47.6%（視腫瘤位置而定），術中看似足夠的 10 mm in-situ margin，在病理報告中可能僅剩 5–8 mm 甚至更少。Lee et al. (2022) 明確指出：「黏膜 margin 在切除後平均縮小 30–40%，術中足夠的 in-situ margin 經常在病理上變成 close margin」。 這意味著 shrinkage 本身雖非生物學上的復發因素，但它系統性地將 margin 分類推向更不利的類別，從而： [3]

1. 增加被歸類為 close/positive margin 的比例：Fridman et al. (2018) 在 1,257 例 T1-2N0M0 OCSCC 中發現 16.3% 為 close margins，而 close margins 與復發風險增加超過 2 倍相關（p<0.001）。 [4]

2. 觸發不必要的輔助治療 (adjuvant therapy)：NCCN 指引將 close margins 列為 adverse pathologic features，可能導致術後放射治療 (RT) 或化放療 (systemic therapy/RT) 的建議。 [5]

三、「安全 margin」的重新定義與爭議

考慮到 shrinkage 的影響，American Head and Neck Society 建議：若最終希望達到 5 mm 的病理 margin，術中應切除 10–15 mm 的周圍正常黏膜。 然而，近年研究對傳統 5 mm 的 cutoff 提出挑戰： [6]

• Young et al. (2023) 的統合分析發現 4.0–4.9 mm margin 的局部復發風險與 ≥5 mm 相當（risk ratio 0.98），而 <4.0 mm 則顯著升高。 [7]

• Liu et al. (2025) 的多中心研究（2,737 例）發現 ≥2 mm 的 deep margin 即可改善預後，超過 4 mm 不再帶來額外的腫瘤學益處。 [8]

• van de Schoor et al. (2026) 發現 3–4.99 mm 與 ≥5 mm 的 recurrence-free survival 無顯著差異（HR=2.071; p=0.2）。 [9]

四、臨床意義總結

Specimen shrinkage 的臨床重要性在於：外科醫師必須在術中預先補償這一縮小效應。NCCN 指引也強調：「Surgeons should anticipate tissue shrinkage when planning their gross resection margin」。 若未考慮 shrinkage，原本足夠的 in-situ margin 在病理上可能被判定為 close 甚至 positive，不僅影響預後評估，還可能導致患者接受額外的輔助治療。 [6]

Would you like me to explore the specific strategies for intraoperative margin assessment (specimen-based vs. tumor bed-based) and their comparative impact on oncologic outcomes?

是的，術後 specimen shrinkage 造成的 margin 縮小確實會影響 adjuvant therapy（輔助治療）的選擇，因為輔助治療的決策直接取決於病理報告中的 margin 狀態分類。以下從指引架構、具體影響機制及臨床證據三方面說明：

一、NCCN 指引中 margin 狀態如何決定輔助治療

NCCN 頭頸癌指引將口腔癌 (oral cavity SCC) 術後的 adverse pathologic features 明確列出，其中包括 positive margins、close margins、extranodal extension (ENE)、pT3/pT4、pN2/pN3、perineural invasion (PNI)、vascular/lymphatic invasion 等。 根據不同 margin 狀態，輔助治療建議有顯著差異： [1]

• Positive margin ± ENE：建議 systemic therapy/RT（化放療）（category 1），即 high-dose cisplatin 合併 60–66 Gy 放射治療。 [1]

• Positive margin（無 ENE）：可選擇 re-resection（再切除） 若可行，或 systemic therapy/RT。 [1]

• Close margins 或其他 risk features：建議 RT（單獨放療） 或考慮 systemic therapy/RT。 [1]

• 無 adverse pathologic features：僅需 consider RT 或觀察追蹤。 [1]

以下 NCCN 流程圖清楚呈現早期口腔癌（T1-2, N0）的輔助治療決策路徑：

二、Specimen shrinkage 如何改變 margin 分類並影響治療決策

由於 specimen shrinkage 可達 20%–47.6%，術中測量的 margin 在病理報告中會系統性地縮小。NCCN 外科原則明確指出：adequate resection 通常需要「at least enough clearance from the gross tumor to obtain clear frozen section and permanent margins (often 1.0–1.5 cm of visible and palpable normal mucosa)」，且「the previous universally followed definition of adequate margin (5 mm in final histopathology) has been disputed」。 這意味著： [1]

• 術中 10 mm 的 in-situ margin，經 30–40% 縮小後，病理上可能僅剩 6–7 mm（仍為 clear margin）

• 術中 8 mm 的 in-situ margin，經 40% 縮小後，病理上可能僅剩 4.8 mm（被歸類為 close margin，觸發 RT 建議）

• 術中 5 mm 的 in-situ margin，經 40% 縮小後，病理上可能僅剩 3 mm（接近 positive margin，可能觸發 systemic therapy/RT 建議）

三、臨床證據：margin 狀態對輔助治療效益的影響

兩項具里程碑意義的隨機對照試驗奠定了 margin 狀態與輔助治療的關係：

RTOG 9501 和 EORTC 22931 試驗確立了 positive surgical margins 和 extranodal extension 為需要輔助化放療的最高風險特徵。兩項試驗的合併分析 (pooled analysis) 顯示，化放療僅對有 ENE 或 positive margins 的患者有明確獲益。 長期追蹤（中位 9.4 年）顯示，化放療的初始獲益在整體人群中已不再顯著，但在 positive margins 或 ENE 亞組中仍維持 locoregional control 和 disease-free survival 的改善。 [2-3]

Fridman et al. (2018) 在 1,257 例早期 OCSCC（T1-2N0M0）中發現，close margins 與復發風險增加超過 2 倍相關（p<0.001），而輔助治療可顯著改善 close/positive margins 患者的預後（p=0.002–0.03）。 [4]

此外，Lin et al. (2020) 比較長庚醫院 (CGMH) 與 NCCN 指引的輔助治療標準，發現 NCCN 指引要求約 69.8% 的患者接受輔助治療，但其中約 28%