109 年耳鼻喉科專科醫師考古題 · 第 72 題

口咽癌鱗狀上皮細胞癌 (oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC) 中，原發腫瘤位於後咽壁 (posterior pharyngeal wall) 的患者族群 RPLN 轉移盛行率最高，達 24%，其次為軟顎 (soft palate, 17%)、腭扁桃腺 (palatine tonsil, 15%)，而舌根 (base of tongue) 最低，僅約 8%。 [1]

依原發腫瘤亞部位 (subsite) 分層

Tirelli 等人的統合分析 (22 篇文獻) 提供了最完整的亞部位盛行率數據。Gunn 等人在 MD Anderson 的大型世代研究 (981 例) 也確認咽壁腫瘤 RPLN 盛行率最高 (23%)，舌根最低 (6%)。Lavigne 等人使用多模態影像 (CT + MRI + FDG-PET) 進行治療計畫評估時，發現整體 RPLN 偵測率高達 22%（相較於單獨使用診斷性 CT 僅 6%），且扁桃腺、軟顎及後咽壁原發腫瘤均為多變量分析中的獨立預測因子。 [1-3]

依頸部淋巴結狀態分層

除了原發部位外，以下頸部淋巴結特徵也定義了高風險族群：

• 頸部淋巴結陽性 (node-positive) 的患者：Bussels 等人發現有其他頸部淋巴結轉移的患者中，RPLN 盛行率達 23%，而整體僅 16%。 [4]

• 多顆轉移性頸部淋巴結 (multiple metastatic neck nodes)：Spector 等人 (JAMA Otolaryngology) 的多變量分析顯示，轉移性頸部淋巴結數目是 RPLN 轉移的唯一統計顯著預測因子 (OR 1.44, p<0.001)。 [5]

• 同側 level II 上方有 ≥15 mm 淋巴結的患者：Toya 等人發現此為 retro-styloid (level VIIb) 淋巴結轉移的強力預測因子 (OR 977, p<0.001)。 [6]

• 對側頸部淋巴結轉移 (contralateral cervical LN involvement)：Iyizoba-Ebozue 等人確認此為獨立預測因子 (OR 2.26, p=0.036)。 [7]

依腫瘤與後扁桃腺柱的關係分層

Spector 等人進一步發現，腫瘤越靠近後扁桃腺柱 (posterior tonsillar pillar)，RPLN 轉移盛行率越高 (p=0.05)，這與 Rouvière 描述的咽後淋巴引流解剖路徑一致。 [5]

值得注意的是，HPV 狀態和吸菸狀態在多項研究中均未被證實為 RPLN 轉移的獨立預測因子。 [1][7-8]

綜合而言，最常見 RPLN 轉移的患者族群為：後咽壁或軟顎原發腫瘤、頸部多區域淋巴結轉移、對側頸部淋巴結陽性，以及腫瘤侵犯後扁桃腺柱的進展期口咽癌患者。

如需進一步了解 RPLN 轉移對放射治療靶區勾畫 (CTV delineation) 的具體建議，例如哪些患者可安全省略 retropharyngeal nodal CTV，歡迎繼續詢問。

口咽癌鱗狀上皮細胞癌 (OPSCC) 的治療涉及多類藥物，各有其特定的毒性譜。以下依藥物類別整理需特別注意的潛在副作用：

一、Cisplatin（順鉑）— 同步化放療首選藥物

Cisplatin 是局部晚期 OPSCC 同步化放療 (concurrent chemoradiotherapy) 的標準首選藥物，但其劑量限制性毒性 (dose-limiting toxicity) 為腎毒性 (nephrotoxicity)，發生率約 28%–37%，主要機轉為近端腎小管 (proximal tubule) S3 段的直接損傷。 其他重要毒性包括： [1-3]

• 耳毒性 (ototoxicity)：發生率 20%–70%，表現為高頻感覺神經性聽力喪失 (sensorineural hearing loss) 及耳鳴 (tinnitus)，通常為不可逆。近期研究顯示，每週低劑量 cisplatin（40 mg/m²）相較每三週高劑量（100 mg/m²）可顯著降低聽力損失發生率（CTCAE ≥2 級：18% vs 50%），且不影響存活率。 [4-5]

• 噁心嘔吐 (nausea/vomiting)：為主要劑量相關毒性之一，需積極止吐預防。 [3]

• 骨髓抑制 (myelosuppression)：包括嗜中性白血球低下 (neutropenia)、貧血 (anemia)。 [6-7]

• 周邊神經病變 (peripheral neuropathy)：累積劑量 300–600 mg/m² 時常見感覺性神經病變。 [7-8]

• 電解質異常：低鎂血症 (hypomagnesemia)、低鉀血症 (hypokalemia)、低鈉血症 (hyponatremia)，且與急性腎損傷風險增加相關。 [9]

二、Cetuximab（西妥昔單抗）— EGFR 標靶藥物

Cetuximab 用於不適合 cisplatin 的患者或復發/轉移性疾病。其毒性譜與化療不同：

• 痤瘡樣皮疹 (acneiform rash)：最具特徵性的副作用，Grade 3 皮膚反應約 9%。 [10]

• 輸注反應 (infusion reactions)：包括過敏反應 (anaphylaxis)，Grade 3–4 約 2%–3%。 [10-11]

• 低鎂血症 (hypomagnesemia)：發生率高達 55%，Grade 3–4 約 6%–17%。 [12]

• 敗血症 (sepsis)：EXTREME 試驗中 cetuximab 組敗血症顯著高於對照組（9 例 vs 1 例，p=0.02）。 [10]

• 值得注意的是，cetuximab 不應與 cisplatin 及放療三者合併使用，因 FDA 仿單明確指出此組合增加黏膜炎、心臟事件及電解質異常，且未改善 PFS。 [12]

三、Pembrolizumab / Nivolumab — 免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs)

用於復發/轉移性疾病一線及後線治療，以及近期獲批的新輔助/

口咽癌鱗狀上皮細胞癌 (OPSCC) 的治療涉及多類藥物，各有其特定的毒性譜。以下依藥物類別整理需特別注意的潛在副作用：

一、Cisplatin（順鉑）— 同步化放療首選藥物

Cisplatin 是局部晚期 OPSCC 同步化放療 (concurrent chemoradiotherapy) 的標準首選藥物，但其劑量限制性毒性 (dose-limiting toxicity) 為腎毒性 (nephrotoxicity)，發生率約 28%–37%，主要機轉為近端腎小管 (proximal tubule) S3 段的直接損傷。 其他重要毒性包括： [1-3]

• 耳毒性 (ototoxicity)：發生率 20%–70%，表現為高頻感覺神經性聽力喪失 (sensorineural hearing loss) 及耳鳴 (tinnitus)，通常為不可逆。近期研究顯示，每週低劑量 cisplatin（40 mg/m²）相較每三週高劑量（100 mg/m²）可顯著降低聽力損失發生率（CTCAE ≥2 級：18% vs 50%），且不影響存活率。 [4-5]

• 噁心嘔吐 (nausea/vomiting)：為主要劑量相關毒性之一，需積極止吐預防。 [3]

• 骨髓抑制 (myelosuppression)：包括嗜中性白血球低下 (neutropenia)、貧血 (anemia)。 [6-7]

• 周邊神經病變 (peripheral neuropathy)：累積劑量 300–600 mg/m² 時常見感覺性神經病變。 [7-8]

• 電解質異常：低鎂血症 (hypomagnesemia)、低鉀血症 (hypokalemia)、低鈉血症 (hyponatremia)，且與急性腎損傷風險增加相關。 [9]

二、Cetuximab（西妥昔單抗）— EGFR 標靶藥物

Cetuximab 用於不適合 cisplatin 的患者或復發/轉移性疾病。其毒性譜與化療不同：

• 痤瘡樣皮疹 (acneiform rash)：最具特徵性的副作用，Grade 3 皮膚反應約 9%。 [10]

• 輸注反應 (infusion reactions)：包括過敏反應 (anaphylaxis)，Grade 3–4 約 2%–3%。 [10-11]

• 低鎂血症 (hypomagnesemia)：發生率高達 55%，Grade 3–4 約 6%–17%。 [12]

• 敗血症 (sepsis)：EXTREME 試驗中 cetuximab 組敗血症顯著高於對照組（9 例 vs 1 例，p=0.02）。 [10]

• 值得注意的是，cetuximab 不應與 cisplatin 及放療三者合併使用，因 FDA 仿單明確指出此組合增加黏膜炎、心臟事件及電解質異常，且未改善 PFS。 [12]

三、Pembrolizumab / Nivolumab — 免疫檢查點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs)

用於復發/轉移性疾病一線及後線治療，以及近期獲批的新輔助/輔助治療 (KEYNOTE-689)。其副作用為免疫相關不良事件 (immune-related adverse events, irAEs)：

• 甲狀腺功能異常：甲狀腺功能低下 (hypothyroidism) 最常見，pembrolizumab 組約 19%–25%，甲狀腺功能亢進 (hyperthyroidism) 約 7.5%。 [13-14]

• 肺炎 (pneumonitis)：pembrolizumab 組約 5.3%，Grade 3 以上約 1.4%–1.9%，為最常見導致停藥的 irAE，且有致死案例報告。 [13]

• 肝炎 (hepatitis)：ALT/AST 升高。 [13]

• 結腸炎 (colitis)、皮膚毒性 (dermatologic toxicity)：皮疹、搔癢。 [14-15]

• irAEs 可在治療期間或停藥後任何時間發生，且可能成為慢性（如免疫性關節炎、肺炎）。 [16]

• 整體而言，pembrolizumab 單藥的 Grade 3–5 治療相關不良事件率約 17%，顯著低於化療組合。 [14]

四、放射治療相關毒性（常與全身性藥物合併使用）

雖非藥物，但放療毒性與藥物毒性疊加，需一併考量：

• 急性毒性：黏膜炎 (mucositis，嚴重者 62%)、吞嚥困難 (dysphagia)、皮膚炎 (dermatitis)、味覺障礙 (dysgeusia)。 [2]

• 長期毒性：口乾症 (xerostomia，67%)、軟組織纖維化 (soft tissue fibrosis，52%)、吞嚥困難 (dysphagia，51%)、牙關緊閉 (trismus)、放射性骨壞死 (osteoradionecrosis，10%–18%)、甲狀腺功能低下 (hypothyroidism)、頸動脈粥狀硬化 (carotid atherosclerosis)。一項跨國研究顯示，68% 的長期存活者至少有一項中度或重度晚期毒性。 [2][17-18]

NCCN 指引建議放療後每 6–12 個月監測 TSH，並由營養師及語言治療師組成的多專科團隊持續追蹤吞嚥功能與營養狀態。 [2][19]

如需進一步了解各藥物的劑量調整策略、irAE 分級管理流程，或 cisplatin 不適用患者的替代方案選擇，歡迎繼續詢問。